КОМБИНИРОВАННАЯ  ТЕРАПИЯ  РЕВМАТОИДНОГО  АРТРИТА, РЕЗИСТЕНТНОГО  К ТЕРАПИИ  МЕТОТРЕКСАТОМ

О.В. Симонова,  Б.Ф. Немцов,  Н.Н. Политова.

(Кировская государственная медицинская академия,   г. Киров. Россия).

Адрес для переписки: 610000 г. Киров, ул. К.Маркса 88,

Медакадемия,  зав. кафедрой госпитальной терапии профессор  Немцов Борис Федорович.

Тел.: 37-27-28, 69-32-87, e-mail:nbf@mednet. kirov. ru.   Факс (8332) 69-07-34.

Резюме

Цель. Оценить эффективность комбинированной терапии проспидином и метотрексатом (МТ) у больных ревматоидным артритом (РА), резистентных к предшествующей  монотерапии  МТ.

Материал и методы. Исследование проведено у 34 больных достоверным активным РА ранее получавших МТ в дозе 10-15 мг/нед. без эффекта. Больные получали  комбинированную терапию П в дозе 200-300 мг/нед. в/в капельно на 200 мл. 5% глюкозы N 4 в стационаре и  МТ  в дозе 10 мг/нед в/м. Поддерживающая терапия – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м, доза МТ оставалась прежней

Результаты. Комбинированная терапия П и МТ оказывала  более быстрый клинический эффект у больных РА. Улучшение (ACR> 20%) наблюдалось у 87,9% больных к 1 мес. и у 96,7% к 12 месяцу терапии. Побочные действия (32,3%)  при терапии П и МТ  были не тяжелыми, обратимыми и требовали отмены препаратов в редких (11,8%) случаях. Заключение: комбинированная терапия П и МТ эффективна у больных РА, резистентных к терапии низкими дозами МТ.

Введение.  Ревматоидный  артрит (РА) – одно из самых тяжелых и частых воспалительных заболеваний суставов. В течение первых 5 лет болезни инвалидами становятся более 40% пациентов, а через 20 лет – около 90% больных.  Лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем медицины.  У пациентов с «активным» РА препаратом выбора из базисных  средств является метотрексат (МТ), который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность по сравнению с другими препаратами, и поэтому рассматривается как «золотой стандарт» фармакотерапии РА [1]. Однако не у всех пациентов бывают эффективны низкие дозы МТ (10 мг/неделю), а их повышение приводит к тяжелым побочным действиям, требующим отмены лечения.  В этом случае может быть эффективной комбинация МТ с другим базисным препаратом. Комбинированная базисная терапия в настоящее время широко используется в ревматологической практике [2-4, 5-7, 8-20]. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и МТ и тройная терапия МТ, сульфасалазином и гидроксихлорхином [5,9,17,18]. Нами была предложена новая комбинация базисных препаратов – МТ и проспидина [21].

Цель исследования: оценить клиническую эффективность комбинированной терапии проспидином и МТ у больных РА с отсутствием эффекта от предшествующей   монотерапии  МТ в открытом  контролируемом исследовании.

Материал и методы. Критериями включения больных в исследование считали: достоверность диагноза (ACR 1987 года), генерализованный  суставной синдром, II- III степень активности,  наличие системных проявлений,  высокие показатели острофазовых белков,  отсутствие эффекта от предшествующей монотерапии МТ или непереносимость средних и высоких доз препарата (15-20 мг/неделю) в течение 6 месяцев,  информированное согласие больного. К критериям исключения относили: РА I степени активности,  беременность,  лактацию,  сопутствующую патологию внутренних органов с функциональной недостаточностью.

Комбинированная терапия проспидином и МТ была назначена 34 больным достоверным РА. Все больные ранее получали метотрексат в дозе 10-15 мг в неделю в течение различного времени (от 6 месяцев до 2-х лет) без эффекта (ACR<20%).  Преобладали женщины (30),  средний возраст 45,9±11,1 лет, длительность заболевания от 1 года до 15 лет. Больные имели II и III степень активности заболевания,  II и III рентгенологические стадии болезни. 32 больных были серопозитивны по РФ, 19 имели системные проявления, 13 – стероидозависимость.

Методика назначения препаратов: П назначали после пробной дозы на переносимость в дозе 50 мг/сут. В стационаре больные получали П 200-300 мг/нед. в/в капельно медленно на 200 мл. 5% глюкозы N4. МТ назначали в дозе 10 мг/нед. в/м на 3-и сутки после введения П. Поддерживающую терапию проводили – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м,  доза МТ оставалась прежней.

Выраженность клинического эффекта оценивали по динамике ACR критериев (20%, 50%, 70%) [8], влиянию на потребность в  нестероидных противовоспалительных средствах (НПВС) и  глюкокортикостероидах (ГКС),  частоте и характеру побочных действий.  Ремиссию заболевания оценивали по критериям АРА (1987г.). Оценку рентгенологического прогрессирования проводили по модифицированной методике Шарпа. Оценку суставного синдрома и клинико-лабораторное обследование проводили до лечения, в конце стационарного этапа терапии и через 3, 6, 12 месяцев.

Для статистической обработки использовали показатели средних величин (Х), стандартных отклонений (s),   парного критерия Стьюдента.

         Результаты исследования. Общая оценка эффективности комбинированной терапии проспидином и  МТ представлена в таблице 1.  Как видно из данной таблицы, к 1 месяцу  терапии улучшение на уровне ACR 20% наблюдалось у большинства больных (87,9%).  Причем,   45,5%  из них  имели значительное улучшение (ACR 50 и 70%) уже на стационарном этапе лечения.

К концу 12 месяца наблюдения улучшение на уровне ACR 50 и 70% сохранялось у 43,3% пациентов. Эффект отсутствовал на стационарном этапе у 4 больных (12,1%), к концу 12 месяца лечения – у 1 пациента (3,3%). У 6 (17,6%) больных ранним РА, ранее не отвечавших на монотерапию МТ, была зарегистрирована ремиссия.  Сроки ремиссии были различными: у 2-х больных – 18 месяцев,  у 2 – 12 месяцев,  у 1 – 6 месяцев, у 1 - 3 месяца. 

При  оценке динамики лабораторных и иммунологических показателей было выявлено достоверное (p<0,05) снижение уровня СОЭ, СРБ, РФ и ЦИК на всех этапах наблюдения (таблица 2). Положительное влияние комбинированная терапия проспидином и МТ оказала на системные проявления РА. Из 36 системных проявлений 25 исчезли на стационарном этапе терапии, а еще 4 в течение первых трех месяцев лечения. Наиболее чувствительными к комбинированной терапии оказались лихорадка, похудание и  анемия, эписклерит,  синдром Шегрена и ревматоидные узелки.   Влияния комбинированной терапии  на течение  полинейропатии и васкулита кожи  не отмечено.

В нашем исследовании комбинированная терапия проспидином и МТ приводила к улучшению показателей функционального статуса и снижению индекса тяжести (таблица 3). Причем, достоверное (p<0,001) улучшение показателей HAQ, теста Lee и индекса тяжести было выявлено на всех этапах наблюдения. У большинства больных, комбинированная терапия проспидином и МТ   позволяла снизить дозу НПВС и стероидов (в случае стероидозависимости).  Так, к 12 месяцу  лечения у 11 больных (36,7%) удалось  НПВС  отменить полностью,  а еще у 11 (36,7%)  доза НПВС была уменьшена  более чем на 50%.  Из 13 больных, получавших преднизолон,  у 4 больных (30,8%) он был отменен полностью и  у 6 больных  (46,2%) доза преднизолона была снижена на 50%.  

В таблице 4 представлено влияние комбинированной терапии проспидином и МТ на рентгенологическое прогрессирование у изучаемой группы больных.  Как видно из представленной таблицы, достоверного увеличения количества эрозий и эрозированных суставов к 12 месяцу лечения не наблюдалось. Переход в более тяжелую стадию (из I  во II) произошел  у 1 больной на этапе 6 месяцев.  В целом, по группе было выявлено достоверное снижение коэффициента костной и хрящевой деструкции к 12 месяцу комбинированной терапии.

Переносимость комбинированной терапии проспидином и МТ была вполне  удовлетворительной (таблица 5). Побочные действия были выявлены у 11 больных (32,3%). Среди них  встречались: парастезии, диспепсические расстройства, повышение активности печеночных ферментов и нарушение менструального цикла. Отменяли комбинированную терапию в связи с тяжелыми диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота) и повышением уровня печеночных ферментов более  чем в 2 раза  у 4 больных  (11,8%).

            Обсуждение. МТ занимает одно из центральных мест в комбинированной базисной терапии РА. Второй базисный препарат при этом чаще присоединяется к МТ, не обнаружившему достаточного лечебного эффекта. К настоящему времени проведено клиническое изучение комбинаций  МТ  практически со  всеми известными базисными препаратами (сульфасалазин, препараты золота, аминохинолиновые препараты, Д-пеницилламин, азатиоприн, циклофосфан), используемыми в терапии РА. Некоторые из таких комбинаций, вопреки ожиданиям, не оказывали лечебного воздействия [2,14,15,19,20], в то же время в ряде работ результаты комбинированной базисной терапии оказались весьма эффективными [13,17,22]. В последнее время особый интерес привлекло изучение возможности комбинированной терапии МТ и ЦсА, МТ и лефлюномида, МТ и «биологических» агентов (инфликсимаб, Anakinra, Etanercept) [7,9-12,18].  Проведенное нами исследование продемонстрировало достаточно высокую эффективность комбинированной терапии проспидином и МТ у больных, ранее резистентных к монотерапии низкими дозами МТ. В литературе мы не нашли исследований, посвященных изучению клинической эффективности  данной комбинации препаратов. В нашем исследовании клиническая эффективность комбинации проспидина и МТ у больных, ранее резистентных к низким дозам МТ,   оказалась  выше, чем  результаты комбинированной терапии  МТ и сульфасалазином и гидроксихлорохином [17], МТ и плаквенилом [22],   МТ и циклоспорином [9,18],  МТ и лефлюномидом [10] и была  сопоставимой  с результатами комбинированной терапии МТ и инфликсимабом [11,12].  Как и в случае   комбинации  МТ и инфликсимаба,  комбинированная терапия проспидином и МТ  оказывала быстрый и выраженный клинический эффект. Улучшение на уровне  ACR 20%  наблюдалось у 87,9% больных на стационарном этапе и у 96,7% пациентов в процессе поддерживающей терапии. Причем, у 45,5%-43,3% больных  было отмечено улучшение на уровне ACR 50%. Быстрота наступления клинического эффекта на ранних этапах  комбинированной терапии проспидином и МТ  очевидно связана в большей мере с действием проспидина, обладающего наряду с иммунодепрессивным и самостоятельным противовоспалительным действием [23], а нарастание эффекта в отдаленные сроки с антипролиферативными эффектами и недавно открытым его свойством подавлять неоангиогенез, установленным в клинической офтальмологии [24]. По частоте и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен препаратов, комбинированная терапия П и МТ была вполне сопоставима с аналогичными показателями при применении монотерапии МТ и П в режиме пульс – терапии, установленные нами ранее [25-27], а также другими видами базисной терапии, в т.ч. комбинированной [9,17].

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высоком лечебном потенциале комбинированной терапии проспидином и МТ  и  перспективности его применения  у больных РА, резистентных к  монотерапии  низкими дозами МТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ  2002;  6: 294-301.

2. Носков С.М. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфана при ревматоидном артрите. Материалы I съезда ревматологов России. Оренбург: 1983; с.305-306.

3.  Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. М: «АНКО»; 2001; 328 с.

4. Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н Новые подходы к базисной     терапии ревматоидного артрита. Тер.архив 1990; 5: 8-12.

5. Boers M., Verhoeven A.C., Markusse H.M. et al. Randomised  comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and  sulphasalazine  with sulphasalazine   alone in early rheumatoid arthritis.  Lancet 1997; 350: 309-318.

6. Dougados M., Combe B., Cantagrel A. et al. Combination therapy in early rheumatoid  arthritis: a randomized, controlled, double blind 52 week clinical  trial of  sulphasalazine and  methotrexate  compared  with  the  single  components.  Ann Rheum. Dis. 1999; 58: 220-225.

7. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M., Kaltwasser J.P., Dawes P.T., Gomor B., et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 655-665.

8. Felson D. et al. American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-735.

9. Gerards A. H., Landewé R. B. M., Prins A. P. A., et.al.. Cyclosporin A monotherapy versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases  2003;  62: 291-296.

10.  Kremer J.M. Concomitant   Leflunomide Therapy  in  Patients with  Active Rheumatoid  Arthritis  despite   Stable Doses of  Methotrexate. Annals of  Internal Medicine 2002; 137: 726-733.

11. Lipsky P.E, van der Heijde DMFM, St Clair EW, Furst DE et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl. J.Med. 2000; 343 :594–602.

12. Maini R.,Brcedveld F.C.,Kalden J.R.,et.al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of , an anti-TNF- α combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998;  41: 1552-1563.

13. McCarty D.J., Harman J.G. Grassonovich J.L. et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis. J.Rheumatol. 1995; 9: 1636-1645.

14. Morand E.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999; 36: 53.

15. Morgan C., Lunt M., Brightwell H.et.al..    Contribution of patient related differences to multidrug resistance in rheumatoid arthritis.  Ann.Rheum.Dis. 2003; 62:

15-19.

16. Nissar M., Carlisle L., Amas R.S. Methotrexate and sulfasalazine combination therapy in rheumatoid arthritis.  Br.J.Rheumatol. 1998; 7: 651-654.

17. O'Dell J.R., Haire C.E., Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with metotrexate alone, sulfasalazine and ydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. 1996; 334: 1287-1291.

18. Tugwell P., Pincus T., Yocum D. et.al. Combination therapy with cyclosporin  and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N.Engi.J.Med. 1995; 333: 137-141.

19. Wilkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathyoprine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 849-856.

20. Williams H., Word J.R., Reading J.C., et al. Comparison of auronofin, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 259-269.

21. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Патент на изобретение №2199320.  2003.

22. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М; 2000; с. 5-128.

23. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Бейшенов А.Д. и др. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. Ревматология 1990; 3: 44-48.

24. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Немцов Б.Ф. и др. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента на изобретение №2000118509/14(019411) от 14.01.2002.

25. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12 мес. контролируемое исследование). Клин.медицина 1998; 8: 25-28.

26. Немцов Б.Ф.,Симонова О.В, Политова Н.Н. Сравнительная  оценка  комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите  (отдаленные результаты). Научно-практическая  ревматология  2003; 2: 76.

27. Немцов Б.Ф., Тимина О.В., Смирнова Л.А. Пульс-терапия проспидином и циклофосфаном при РА. Материалы II Всероссийского съезда ревматологов. Тула; 1997; с.136.

Таблица 1

Результаты лечения комбинированной терапии у больных РА (ACR-критерии)

Примечание: * - отмена препаратов в связи с побочными действиями:  к 1 мес. - у 1, к 6 мес. - у 2 , к 12 мес. у 1 больного.

Таблица 2

Динамика основных лабораторных и некоторых иммунологических показателей  под влиянием комбинированной терапии у больных РА (Х±σ)

Примечание: * - p<0.05, ** - p<0,01, *** - p<0,001. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения. 

Таблица 3

Динамика функциональных показателей и индекса тяжести  на фоне комбинированной терапии у больных РА (Х±σ)

Примечание: * - p<0.05, ** - p<0,01, *** - p<0,001. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения.

Таблица 4

Влияние комбинированной терапии на рентгенологическое прогрессирование у больных  РА (Х±σ)

Примечание: * - p<0.05, ** - p<0,01, *** - p<0,001. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения.

Таблица 5

Побочные действия и частота отмены комбинированной терапии проспидином и метотрексатом у больных РА

Примечание:  в скобках – отмена препаратов.