Терапевтический архив 2005г. №8 стр. 60-64

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ  ПРОСПИДИНОМ  И  МЕТОТРЕКСАТОМ  ПРИ  ПСОРИАТИЧЕСКОМ  АРТРИТЕ

О.В. Симонова,  Б.Ф. Немцов. Кировская государственная медицинская академия,   г. Киров. Россия.

Резюме

Цель.  Провести   сравнительный  анализ  клинической  эффективности комбинированной терапии проспидином (П) и метотрексатом (МТ)  и монотерапии  МТ  у  больных   псориатическим артритом (ПА).

Материал и методы. Исследование проведено у 63 больных (42 женщины и 21 мужчина) достоверным ПА.  У  всех  больных  был генерализованный суставной синдром, II-III-я степень активности. 30 больных (I группа)  получали  комбинированную терапию П в дозе 200-300 мг/нед. в/в капельно на 200 мл. 5% глюкозы N4 в стационаре и  МТ  в дозе 10 мг/нед в/м. Поддерживающую терапию проводили – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м, доза МТ оставалась прежней.  33 больных (II группа)  получали  монотерапию МТ в дозе 10 мг/нед в/м.

Результаты. Клиническая эффективность  комбинированной терапии П и МТ  была более выражена на ранних этапах наблюдения (1-3 месяца), по сравнению с  монотерапией  МТ, оказывала более стойкий эффект в ходе поддерживающей терапии. По критериям ACR 50- 70% улучшение достигнуто у 44% больных, получавших П и МТ в течение 12 месяцев (в группе монотерапии МТ– 27,3%). Комбинированная терапия П и МТ, по сравнению с монотерапией МТ,  не приводила к нарастанию частоты побочных действий (23,3% и 36,4% соответственно) и связанных с ними отмен (10% и 15,1%).

Заключение: комбинированная терапия П и МТ по сравнению с монотерапией МТ  у больных  ПА оказывает более ранний и выраженный клинический эффект.

Введение. Псориатический артрит (ПА) представляет собой  хроническое воспалительное прогрессирующее  системное заболевание, ассоциированное с псориазом, характеризующееся развитием эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и спондилоартрита [1].  Распространенность ПА среди больных псориазом, по данным разных авторов колеблется от 13,5 до 47%.  Нередко в дебюте заболевания  наблюдается высокая степень активности воспалительного процесса и генерализованный суставной синдром, приводящий к стойкой функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, снижению качества жизни и ранней инвалидизации  уже в течение первых двух лет болезни  [2,3].  Литературные данные,  в том числе и отечественные,  позволяют в определенной степени составить представление об эффективности базисных препаратов, применяемых при ПА [4-15].  Из   них в лечении ПА чаще всего применяется   метотрексат  (МТ) [9,10,11,16]. Во многих исследованиях указывается на положительное  влияние МТ не только на суставной, но и на кожный синдром [5, 10, 17-19].   В тоже время в некоторых сообщениях приводятся данные о недостаточной эффективности  низких доз МТ в купировании суставного синдрома и замедлении его прогрессирования [10,20].  Применение высоких доз МТ сопровождается нарастанием клинического эффекта, но является более токсичным и хуже переносится больными [10,19,20]. Одним из способов повышения эффективности терапии без повышения дозы МТ может быть комбинация препаратов с разным механизмом действия и спектром побочных реакций.  В литературе  имеются сообщения об эффективности комбинированной терапии МТ и инфликсимабом, МТ и циклоспорином А [14].   Нами была предложена новая  комбинация болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов при ПА - МТ и проспидин (П) [21].  Клиническая эффективность П и комбинированной терапии П и МТ при РА  показаны в наших предыдущих исследованиях [22,23].

Цель исследования:  провести сравнительный анализ  клинической  эффективности  комбинированной терапии П и МТ  и монотерапии МТ у больных  ПА в открытом  контролируемом исследовании. 

Материал и методы. Открытое контролируемое 12-месячное исследование проведено у 63 больных достоверным ПА. Формула включения больных в  сопоставимые группы 1:1. 30 больных получали комбинированную терапию П и МТ (1-ая группа), 33 пациента – монотерапию МТ (2-ая группа).  В обеих группах преобладали женщины (21 и 21 соответственно).  Средний возраст - 43,2±9,5 и 40,5±8,4 лет.  Длительность  суставного синдрома - 4,8±4,7 и 4,7±5,7 лет. Стаж кожного псориаза - 12,4±11,2 и 11,6±12,1 лет.  Все они имели вульгарный очаговый (12 и 21) или распространенный (18 и 12) псориаз в прогрессирующей (18 и 11) или стационарной  (11 и 22) стадии, полиартритический вариант суставного синдрома (63), I-III рентгенологические стадии. У 16 больных  первой группы  и у 22 больных 2-ой группы был выявлен  сакроилеит  III стадии, у 10 в каждой группе – признаки спондилоартрита. Около трети больных в исследуемых группах имели высокую степень активности и тяжелую форму болезни с системными проявлениями в виде лихорадки, анемии, похудания, лимфаденопатии и увеита (11 и 12). Большинство больных (22) получали до включения  в 1-ую группу другие виды базисной терапии, которые были отменены в связи с отсутствием эффекта или из-за тяжелых побочных действий. 7 больным со стажем болезни до 2-х лет с тяжелой формой ПА комбинированная терапия была назначена в качестве первого варианта базисной терапии. Комбинированную терапию П и МТ назначали не ранее, чем через 2 месяца после отмены предшествующей базисной терапии при  очередном обострении заболевания на фоне тех доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или стероидов, которые больные принимали до поступления в клинику без эффекта. Показаниями к назначению комбинированной терапии считали: достоверный диагноз ПА, II-III степень активности, наличие системных проявлений, I-III рентгенологические стадии болезни, отсутствие эффекта от НПВС и предшествующей базисной терапии или ее непереносимость, отсутствие приема базисных средств в течение 8-12 недель  до начала лечения, информированное согласие больного. Противопоказаниями к назначению комбинированной  терапии считали:  ПА   без признаков активности,  IV рентгенологическую стадию болезни, выраженные признаки вторичного остеоартроза, нарушение функции печени, почек, беременность, период лактации, индивидуальная непереносимость  препаратов, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярную недостаточность, инфекции.  

На стационарном этапе больные  1-ой группы получали П внутривенно капельно медленно  на 200 мл 5% глюкозы  в дозе 300 мг в неделю. Всего 4  внутривенных  вливания    П в стационаре.  МТ на стационарном этапе  назначали в дозе 10 мг в неделю внутримышечно на 3-и сутки после введения П.   Поддерживающую терапию на амбулаторном этапе проводили  П в дозе  100-200 мг в неделю внутримышечно в зависимости от степени активности,  доза МТ оставалась прежней (10 мг в неделю внутримышечно).  Монотерапию МТ в условиях стационара назначали в дозе 10 мг в неделю внутримышечно. При проведении поддерживающей терапии в амбулаторных условиях дозу МТ не меняли (10 мг/неделю). Лечение проводили в условиях специализированного ревматологического отделения после тщательного клинико-лабораторного обследования для уточнения диагноза и выявления противопоказаний,  получения согласия больных на лечение.  Выраженность клинического эффекта оценивали по динамике ACR критериев (20%, 50%, 70%) [24], влиянию на потребность в  НПВП,  частоту и характер побочных действий.  Оценку рентгенологического прогрессирования проводили по модифицированной методике Шарпа.  Клинико-лабораторное обследование проводили до лечения, в конце стационарного этапа терапии и через 3, 6, 12 месяцев. Для статистической обработки использовали показатели средних величин (Х), стандартных отклонений (s),   парного критерия Стьюдента.

Результаты исследования.  Общие результаты лечения  представлены в таблице 1. Как видно из данной таблицы, клиническая эффективность комбинированной терапии  П и МТ была выражена на более ранних этапах наблюдения (1 месяц) и  оказывала более заметный эффект  при поддерживающей терапии.  Комбинированная терапия, по сравнению с монотерапией МТ, чаще  приводила к клиническому улучшению  на стационарном этапе (85,7% и 54,8% соответственно) и в ходе поддерживающей терапии (92% и 68,2% соответственно). Причем, на стационарном этапе улучшение показателей более  ACR 50% имели 53,6% больных, получавших комбинированную терапию  и лишь 6,5% пациентов из группы монотерапии МТ.   К концу 12 месяца лечения клиническая эффективность более 50%  наблюдалась у 44% больных из группы комбинированной терапии и у 27,3% больных из группы МТ.   Значительное улучшение  (более 70%) на фоне комбинированной терапии  было отмечено у 28,6% больных на стационарном этапе и у 28% к концу 12 месяца лечения. Монотерапия МТ  приводила к значительному улучшению (более 70%)  лишь на 3 месяце лечения у 16,7% пациентов,  к концу 12 месяца наблюдения оно сохранялось у 13,6%. Оба способа  лечения оказывали положительное влияние на течение кожного синдрома приводя к эволюции прогрессирующей стадии  псориаза в  стационарную у 13,3% пациентов первой группы и 12,1% больных второй.  У 30% пациентов, получавших комбинированную терапию и у 6,1%  больных, получавших  монотерапию МТ стало возможным кожный синдром  полностью купировать на 1-3 месяце лечения.  Проводимая терапия в обеих группах  способствовала  исчезновению большинства системных проявлений ПА. На фоне комбинированной терапии  удалось купировать все системные проявления  уже к концу 1-го месяца лечения. Рецидивов системных проявлений в процессе поддерживающей терапии   П и МТ не наблюдалось. В группе больных, получавших монотерапию  МТ, на стационарном этапе   было купировано 11 из 26 (42,3%)  системных проявлений, а к концу 12-месячного курса лечения  - 23 (88,5%). У 10 больных (у 7 из 1 группы и у 3 из 2-ой) была зарегистрирована ремиссия заболевания. Все они  имели стаж суставного синдрома не более 2-х лет. Средний срок ремиссии в группе комбинированной терапии составил – 6 месяцев, в группе монотерапии – 5 месяцев. У 2-х больных в группе комбинированной терапии  ремиссия сохранялась в течение 9 месяцев.  На фоне ремиссии больные продолжали принимать  комбинированную терапию П и МТ и монотерапию  МТ в поддерживающих дозах. По сравнению с монотерапией МТ,  в группе комбинированной терапии ремиссия заболевания регистрировалась существенно чаще (23,3% и 9,1% соответственно).  По сравнению с монотерапией   МТ,   в группе комбинированной терапии случаи отсутствия эффекта на лечение встречались реже (таблица 1). Как видно из таблицы 2, в обеих группах на фоне терапии  зарегистрировано снижение уровня СОЭ, СРБ, фибриногена и ЦИК.  На фоне комбинированной терапии, по сравнению с монотерапией   МТ,  достоверное снижение (р<0,001) указанных показателей  наблюдалось уже на стационарном этапе лечения и сохранялось в процессе поддерживающей терапии. Комбинированная терапия, по сравнению с монотерапией МТ,  приводила также к  достоверному снижению уровня иммуноглобулинов  А и G  к концу 3 месяца лечения и  иммуноглобулина М  к  концу 12 месяца терапии. Достоверного изменения уровней иммуноглобулинов на фоне монотерапии МТ не было выявлено. Дополнительным критерием эффективности  лечения считали влияние терапии на суточную потребность в НПВС.  Снизить суточную потребность в НПВС удалось у 80% больных в группе комбинированной терапии и у 40,9% пациентов в группе монотерапии  МТ. Причем, у 24% больных, получавших комбинированную терапию суточная доза НПВС была снижена на 50% и более, а у 32% НПВС стало возможным отменить полностью. В группе монотерапии МТ снизить  суточную дозу НПВС  на 50% и более удалось у 13,6% пациентов, а отменить их полностью – у 9,1%. Оценка  динамики рентгенологических изменений, проводимая каждые 6 месяцев выявила стабилизацию костных изменений в первые 6 месяцев у всех больных в группе комбинированной терапии, в срок  6-12 месяцев –  у 93,3% больных.  В группе монотерапии МТ стабилизация костных изменений  наблюдалась у  87,9% пациентов в первые 6 месяцев лечения и в срок 6-12 месяцев – у 81,8% больных. В целом переход в следующую стадию болезни отмечен у 12 (19%) больных на всех сроках наблюдения (у 2 больных на комбинированной терапии и у 10 больных на монотерапии МТ). У всех этих пациентов было тяжелое течение болезни, резистентное, в том числе к  комбинированной терапии у 2 больных и к терапии  МТ у  6 больных, которые были отменены в связи с неэффективностью. Комбинированная терапия П и МТ, по сравнению с монотерапией МТ,  не приводила к достоверному увеличению количества эрозий и эрозированных суставов за 12 месяцев наблюдения. Кроме того, в группе комбинированной терапии  было отмечено достоверное снижение  коэффициента хрящевой деструкции  по Шарпу (р<0,001) и тенденция к снижению  коэффициента костной деструкции.

Переносимость  терапии в обеих группах была удовлетворительной (таблица 3).

К 12 месяцу   монотерапию  МТ  продолжали 22 больных из 33 (66,7%). Побочные действия  отмечены у 12 больных (36,4%) и были типичными для МТ: диспепсические расстройства,  повышение уровня печеночных ферментов, афтозный стоматит, аллергический дерматит, головокружение. У 5 больных (15,1%). Эти побочные действия потребовали отмены. Еще у 6 больных  МТ был отменен в связи с отсутствием эффекта (18,2%). Комбинированная терапия П и МТ  не приводила к нарастанию частоты побочных действий и связанных с ними отмен.  К 12 месяцу лечение комбинированной терапией П и МТ получали  25 больных  из 30  (83,3%),   побочные действия были выявлены  у 7 больных (23,3%).  В 2-х случаях наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов. Среди других  побочных действий встречались:  дизурия, парастезии, головокружение,  аллергический дерматит, диспепсические расстройства.  Поводом к отмене комбинированной терапии явились побочные действия у 3 больных (10%) и резистентность к лечению у 2 больных (6,7%). 

Обсуждение. Первое упоминание об эффективности МТ при псориазе относится к 1951 году и до настоящего времени  МТ – один из наиболее часто используемых базисных препаратов для лечения ПА [11]. Полученные нами данные в группе монотерапии МТ в основном соответствуют данным литературы по результатам эффективности  и переносимости низких доз МТ при ПА: улучшение  наблюдается у 69-82% пациентов, побочные действия регистрируются у 22-54,8% больных, отмена препарата в 12-31% случаев обусловлена отсутствием эффекта и в 27,8-38,7% случаев связана с токсическим действием МТ [11,15,17,19,25]. Изучению эффективности комбинированной терапии П и МТ при ПА предшествовало исследование  ее  эффективности при РА [23,26]. В наших исследованиях при РА комбинированная терапия П и МТ хорошо переносится и превосходит  монотерапию МТ  по времени наступления и выраженности  клинического эффекта [23]. Работ, посвященных изучению эффективности комбинированной терапии базисными препаратами  с включением МТ при ПА, не так много.  G. Provenzano и соавт. [14], оценивали  эффективность комбинированной терапии инфликсимаба и  МТ в низких дозах у больных ПА ранее не отвечавших на монотерапию МТ, комбинированную терапию МТ и сульфасалазином, МТ и циклоспорином А. Исследователи наблюдали улучшение (ACR 20%) у 50% больных через 10 недель лечения и у 83,3% больных к 26 неделе терапии. Клинический эффект на уровне ACR 70% регистрировался  у 25% через 2,5 месяца и 33,3% пациентов к 6 месяцу лечения.  Побочные эффекты наблюдались у 16,7% больных. В нашем исследовании эффективность комбинированной терапии (ACR 20%) оказалась более высокой и на стационарном этапе (85,7%) и в процессе поддерживающей терапии (92%), а  случаи отмены препаратов из-за отсутствия эффекта (6,7%) и лекарственной токсичности (10%) наблюдались редко.

Заключение. Таким образом, полученные в ходе представленной работы  клинические результаты показали достаточно высокую эффективность  комбинированной терапии  П и МТ при неблагоприятных вариантах ПА,  превосходящую по эффективности монотерапию низкими дозами МТ, а хорошая переносимость предлагаемой комбинации препаратов позволяет рекомендовать этот способ лечения  при тяжелом течении ПА.

ЛИТЕРАТУРА

1.       Бадокин В.В. Псориатический артрит и псориаз: проблема  взаимосвязи и взаимообусловленности. В кн.: Насоновой В.А., Бунчука Н.В. (ред.) Избранные лекции по клинической ревматологии. М.:Медицина; 1997. 82-90.

2.       Бадокин В.В. Ауротерапия псориатического артрита. Научно-практическая ревматология. 2002; 4:59-61.

3.       McHugh N.J., Balachrishnan C., Jones S.M.  Progression  of  peripheral  joint disease in  psoriatic arthritis: a 5-yr prospective study. Rheumatology. 2003; 42: 778-783.

4.       Бадокин В.В. Основные принципы терапии хронических воспалительных заболеваний суставов. РМЖ. 2003; 7: 406-409.

5.       Бадокин В.В. Эффективность и переносимость метотрексата у больных псориатическим артритом. Научно-практическая ревматология.  2001; 3: 12.

6.       Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата  в ревматологии. М.; 2000. 58.

7.       Шубин С.В., Агабабова Э.Р., Кузьмина Н.Н. и соавт. Лечение анкилозирующего  спондилоартрита и других спондилоартропатий. Клиническая ревматология. 1997; 1: 8-15.

8.       Douglas Veale ,  Oliver FitzGerald. Psoriatic arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2002; 16: 523-535.

9.       Gomez-Vaquero C., Rodriguez-Moreno J., Ros S. et al. Termination of disease-modifying drugs in psoriatic arthritis: study of 109 courses of treatment. The British Journal of Rheumatology. 1996; 35: 564-567.

10.    Jones G., Crotty M. and  Brooks P.  Psoriatic  arthritis: a quantitative  overview  of  therapeutic  options.  The Psoriatic  arthritis  Meta-Analysis  Study  Group.  The  British Journal  of  Rheumatology. 1997; 36: 95-99.

11.    Marguerie L., Flipo RM., Grardel B. et al. Use of  disease-modifying antirheumatic  drugs in patients with psoriatic arthritis. Revue du Rhumatisme. 2002; 69: 498-505.

12.    Mease P.J. Tumour  necrosis factor (TNF) in psoriatic  arthritis: pathophysiology and treatment with TNF inhibitors. An. Rheum. Dis. 2002; 61: 298-304.

13.    Pipitone N., Kingsley G.H., Manzo A. et al. Current concepts and new developments in the treatment of psoriatic arthritis. Rheumatology. 2003; 42: 3631-3637.

14.    Provenzano G., Termini A., Le Moli C. and Rinaldi F. Efficacy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study. An. Rheum. Dis. 2003;  62: 680-681.

15.    Spadaro A., Riccieri V.,  Sili-Scavalli A. et al. Comparison of cyclosporin  A and methotrexate in the treatment of  psoriatic arthritis: a one-year  prospective  study.  Clin. Exp. Rheumatol. 1995; 13 (5): 589-593.

16.    Насонова В.А., Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Бадокин В.В. Препараты золота в терапии ревматоидного и псориатического артритов. Тер. Арх. 2003; 5:88-90.

17.    Espinoza L.R., Zakraoui L., Espinoza C.G. et al. Psoriatic arthritis:  clinical response and side effects to  methotrexate therapy. J. Rheumatology. 1992; 19: 872-877.

18.    Patel S., Veale D., FitzGerald O., McHugh N.J. Psoriatic arthritis – emerging concepts.  Rheumatology. 2001; 40: 243-246.

19.    Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis and  other rheumatic diseases.  Br.J. Rheumatol. 1997; 36: 1196–1204.

20.    Корсакова Ю.Л., Бадокин В.В. Оценка различных доз метотрексата при псориатическом артрите. Научно-практическая ревматология. 2002; 4: 101.

21.    Немцов Б.Ф., Симонова О.В. Способ лечения псориатического артрита. Приоритетная справка на изобретение №2003108094 от 31.03.2003.

22.    Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12 мес. контролируемое исследование). Клин.медицина. 1998;8: 25-28.

23.    Немцов Б.Ф., Симонова О.В, Политова Н.Н. Сравнительная  оценка  комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите  (отдаленные результаты). Научно-практическая  ревматология. 2003; 2: 76.

24.    Mease P.J., Goffe B.S., Metz J. et al. Etanercept in the  treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomized trial. Lancet. 2000; 356:385-390.

25.    Бурдейный А.П., Агабабова Э.Р., Коротаева Т.В., Харамильо Л.Ф.  Сравнительная эффективность медленно действующих (базисных) препаратов при псориатическом артрите. Тер. Арх. 1992; 5: 54-59.

26.    Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Патент на изобретение №2199320 от 27.02.2003. 

Таблица  1

Оценка общих результатов лечения (ACR-критерии)  у больных ПА в процессе комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и монотерапии метотрексатом

Примечание: в числителе – проспидин и метотрексат,  в знаменателе – метотрексат.

Таблица 2

Динамика  лабораторных и некоторых иммунологических показателей  у больных ПА под влиянием комбинированной терапии проспидином и метотрексатом  и монотерапии  метотрексатом (Х±σ).

Примечание: в числителе – проспидин + метотрексат, в знаменателе – метотрексат.  Достоверность по отношению к показателям до лечения:*  р<0,05, **  р<0,01,  ***  р<0,001. 

Таблица 3

Побочные действия и частота отмены в процессе применения комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и монотерапии метотрексатом у больных ПА

Примечание: в скобках  частота  отмены.