Научно-практическая ревматология, 2003 г., № 3, стр. 43 - 46

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРОСПИДИНОМ И МЕТОТРЕКСАТОМ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

(12 МЕСЯЧНОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ).

Б.Ф. Немцов¹, О.В. Симонова¹, Е.В. Бененсон², Н.Н. Политова¹. 

¹Медицинская академия г.Киров. Россия. ²Клиника внутренних болезней №1  Кельнского университета. Германия.

Адрес для переписки: 610000 г. Киров, ул. К.Маркса 88,  Медакадемия,  Кафедра госпитальной терапии,

Факс (8332) 69-07-34, Тел.: 37-27-28, 69-32-87, e-mail:nbf@mednet. kirov. ru. Немцов Борис Федорович.

Резюме.

Цель. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии проспидином (П) и метотрексатом (МТ) у больных ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы. Исследование проведено у 60 больных достоверным РА, соответствующих критериям включения (53 женщины и 7 мужчин), длительность заболевания в среднем 5,4 года. У 51 больных активность РА соответствовала II – ой, у 9 –III-ей степени. Больные получали П в дозе 200-300 мг/нед. в/в капельно на 200 мл. 5% глюкозы N4 в стационаре. МТ назначали в дозе 10мг/нед в/м на 3 сутки после введения П. Поддерживающую терапию проводили – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м, доза МТ оставалась прежней.

Результаты. Комбинированная терапия П и МТ оказывает быстрый и выраженный клинический эффект у больных с неблагоприятными вариантами РА. По критериям ACR 50- 70% улучшение достигнуто у 50% больных, получавших П и МТ в течение 12 месяцев. В процессе лечения отмечено улучшение лабораторных и некоторых иммунологических показателей отражающих активность РА. Выявленные побочные действия при комбинированной терапии П и МТ в большинстве случаев были не тяжелыми, обратимыми и требовали отмены препаратов в редких (14,8%) случаях.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, метотрексат, проспидин, комбинированная терапия.

Введение. Ревматоидный артрит (РА) – системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся развитием хронического деструктивного полиартрита и широкого спектра внесуставных проявлений [1,3]. Несмотря на существенные успехи в лечении РА, фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем ревматологии [3,4,24,11]. С 80-х годов в лечении РА применяется комбинированная терапия несколькими базисными препаратами [3,11]. И, несмотря, на более чем 20 летний опыт ее применения не сложилось однозначного мнения о ее безусловной эффективности. Некоторые из таких комбинаций, вопреки ожиданиям, не оказывали лечебного воздействия [10,20,23], в то же время в ряде работ результаты комбинированной базисной терапии оказались весьма эффективными [12,15,16,17,18,21]. Таким образом, проблема эффективности комбинированной терапии РА требует дальнейшего изучения.

Нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов для лечения РА – проспидина (П) и метотрексата  (МТ) [7]. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при РА, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий [4,11,6].

Цель исследования: оценить клинический эффект комбинированной терапии П и МТ у больных РА в открытом контролируемом исследовании. При этом изучалось влияние препаратов на сроки наступления и выраженность клинического эффекта, динамику лабораторных показателей, отражающих активность болезни, частоту и характер побочных действий, стероидозависимость.

Материал и методы. Критериями включения больных в исследование считали: 1)достоверность диагноза (ACR 1987 года), 2) II и III степень активности, 3) наличие системных проявлений, 4) I-III R⁰-стадия болезни, 5) отсутствие эффекта от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) и предшествующей базисной терапии или ее непереносимость, 6) стероидозависимость, 7) информированное согласие больного. К критериям исключения: 1) РА I степени активности, 2) IV R⁰ стадия болезни, 3) подозрение на вторичный амилоидоз почек, 4) беременность, 5) лактация, 6) сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью.

Исследование проведено у 60 больных достоверным РА, преимущественно женщины (53), средний возраст 45±5,1 лет, средняя длительность болезни 5,4 года, с экстраартикулярными проявлениями у 46. 48 были серопозитивны по РФ, II (51) и III (9) степени активности, I-III R-стадии болезни. 17 больных имели стероидозависимость. П назначали после пробной дозы на переносимость в дозе 50мг/сут. В стационаре больные получали П 200-300 мг/нед. в/в капельно медленно на 200 мл. 5% глюкозы N4. МТ назначали в дозе 10мг/нед. в/м на 3-и сутки после введения П. Поддерживающую терапию проводили – П в дозе 100-200 мг/нед. в/м, доза МТ оставалась прежней.

Для оценки эффективности терапии использовали общепринятые клинические, лабораторные, инструментальные и иммунологические показатели активности заболевания. Выраженность клинического эффекта оценивали по динамике ACR критериев (20%, 50%, 70%) [14], влиянию на функциональные показатели (тест Lee, HAQ), индекс тяжести (ИТ) [2], потребность в глюкокортикостероидах (ГКС) и НПВС, частоте и характеру побочных действий, влиянию на R⁰-прогрессирование. Ремиссию заболевания оценивали по критериям АРА [1987г.]. Оценку суставного синдрома и клинико-лабораторное обследование проводили до лечения, в конце стационарного этапа терапии и через 3, 6, 9,12 месяцев.

Для статистической обработки использовали показатели средних величин (М), стандартных отклонений (s), парного критерия Стьюдента.

Результаты исследования. В процессе комбинированной терапии П и МТ отмечена положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность суставного синдрома у большинства больных РА (табл. 1). Произошло достоверное уменьшение суставного индекса, боли и длительности утренней скованности. Из объективных показателей установлено уменьшение количества припухших суставов, а так же снижение ИТ и улучшение функциональных показателей (HAQ, тест Lee). При применении комбинированной терапии П и МТ положительная динамика клинических показателей наступала достаточно рано на 2-3 нед. лечения и продолжала сохраняться в более поздние сроки наблюдения.

Соответственно положительной динамике клинических показателей в процессе лечения происходила нормализация (или улучшение) лабораторных и некоторых иммунологических показателей: СОЭ, СРБ, уровня фибриногена, ЦИК и РФ (табл. 2). Применение П и МТ оказало положительное влияние на стероидозависимость у больных РА. Удалось уменьшить суточную потребность в стероидах на 10-30% у 4 больных и на 50% еще у 5 больных, и у 5 больных, принимавших небольшие дозы стероидов (10 мг преднизолона в сут.), их полностью отменить. Также отмечено уменьшение числа системных проявлений болезни с 68 до 20 к 6 мес. терапии, и с 20 до 15 к 12 мес. терапии. При оценке общих результатов лечения (табл.3), с использованием критериев ACR выявлено, что значительное улучшение (ACR 50 и 70%) отмечено к 3 мес. лечения у 20 больных, а к 9-12 мес. лечения у подавляющего числа больных. Ремиссия длительностью от 2 до 9 мес. установлена у 12 человек (в сроки 3-6 мес. - у 4, 6-8 мес. – у 2, 8-10 мес. – у 3, 10-12 мес. – у 3). Клинический эффект отсутствовал у 2 больных к 12 месяцу терапии. У остальных больных с отсутствием эффекта доза П увеличивалась до 200-300мг/неделю. При оценке динамики рентгенологических изменений у больных, получавших П и МТ отмечен переход в более тяжелую стадию с развитием зрозивного процесса в суставах кисти (из I во II и из II в III) у 2 больных на 6-9 мес. лечения. В анамнезе этих пациентов отмечалось отсутствие эффекта и от других видов базисной терапии.

Переносимость терапии П и МТ была вполне удовлетворительной. Побочные действия зарегистрированы у трети больных, однако их характер и тяжесть были различными (табл. 4). Чаще возникали побочные действия со стороны нервной системы (парестезии, повышенная чувствительность к холоду), преходящие нарушения менструального цикла, умеренное повышение активности печеночных ферментов. Реже развивались умеренная протеинурия (2) и дизурические явления без изменений со стороны анализов мочи и мочевого пузыря (2). Все эти побочные действия были легкими, преходящими и не требовали отмены препаратов. Из тяжелых побочных действий отмечены выраженные церебральные расстройства (3), развитие кожного дерматита (1), повышение креатинина и диспепсические расстройства отмечены у 2 больных, что послужило поводом для отмены терапии. Максимальное количество отмен препаратов (у 8 больных) в связи с побочными эффектами было отмечено в  первые 6 мес. лечения.

Обсуждение. Представленные данные указывают на высокую клиническую эффективность комбинированной терапии П и МТ у больных РА, что нашло отражение в положительной динамике клинических, лабораторных и некоторых иммунологических показателей у больных РА на фоне лечения. Использование унифицированных методов оценки терапии (критерии ACR) позволяют сравнить эффективность предложенной нами комбинации препаратов (П и МТ) с результатами других исследований, и показывает преимущество данной комбинации перед монотерапией известными базисными препаратами при РА [3,23,24] и некоторыми вариантами комбинированной терапии [19,20,23]. Нормализация в процессе лечения (или улучшение) некоторых лабораторных (СОЭ) и иммунологических показателей (СРБ, РФ,ЦИК), отражающих активность и тяжесть РА, подтверждает базисный характер проводимой терапии [5]. Быстрота наступления клинического эффекта на ранних этапах терапии очевидно связана в большей мере с действием П, обладающим наряду с иммунодепрессивным и самостоятельным противовоспалительным действием [6], а нарастание эффекта в отдаленные сроки с недавно открытым его свойством подавлять неоангиогенез, установленным в клинической офтальмологии.[13]. По частоте и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен препаратов, комбинированная терапия П и МТ вполне сопоставима с аналогичными показателями при применении монотерапии МТ и П в режиме пульс – терапии, установленные нами ранее [8,9,24], а также другими видами базисной терапии, в т.ч. комбинированной [3,4,17,22]. Объективным недостатком предлагаемого метода является парентеральный способ введения П, особенно на амбулаторном этапе.

Заключение. Комбинированная терапия П и МТ оказывает достаточно быстрый ( на 2-3 неделе лечения) и выраженный клинический эффект у больных РА:  по критериям ACR 50 и 70% улучшение наступало у 50% больных к 12 месяцу терапии. Наряду с клиническим эффектом, на фоне комбинированной терапии П и МТ у больных РА происходит улучшение ряда лабораторных показателей отражающих активность РА. Применение комбинированной терапии П и МТ оказывает положительное влияние на стероидозависимость и системные проявления у больных РА. Побочные действия комбинированной терапии П и МТ в большинстве случаев являются не тяжелыми, обратимыми и требуют отмены препаратов в редких (14,8%) случаях. Установленная высокая эффективность и вполне удовлетворительная переносимость предлагаемого метода позволяет рекомендовать его для лечения неблагоприятных вариантов РА, резистентных к другим видам базисной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1.       Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн. «Ревматические болезни». Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997, 257-294.

2.       Иванова М.М., Каратеев Д.Е., Акимова Т.Ф. и др. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и прогноз болезни. Клиническая ревматология 1994. №2. С.5-9.

3.       Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ, 2002,10, 6, 294-301.

4.       Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М.,2000,128 с.

5.       Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клин.медицина. 1997.№7.С.26-30.

6.       Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Бейшенов А.Д., Курмалиева А.К. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. Ревматология. 1990, №3. С.44-48.

7.       Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Способ лечения ревматоидного артрита. Решение о выдаче патента на изобретение №2001125695/14(027311) от 29.08.2002.

8.       Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12 мес. контролируемое исследование). Клин.медицина 1998.№8,стр.25-28.

9.       Немцов Б.Ф., Тимина О.В., Смирнова Л.А. Пульс-терапия проспидином и циклофосфаном при РА. Материалы II Всероссийского съезда ревматологов. Тезисы. Тула.1997. С.136.

10.    Носков С.М. Клиническая эффективность комбинированного применения метотрексата и циклофосфана при ревматоидном артрите. Материалы I съезда ревматологов России. Тезисы. Оренбург.-1983.-С.305-306

11.    Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО». 2001, 328с.

12.    Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковская Г.Н Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита.//Тер.архив-1990, №5,с.8-12.

13.    Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Немцов Б.Ф. и др. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патента на изобретение №2000118509/14(019411) от 14.01.2002.

14.    Felson D. et al. American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 727-735.

15.    Gonzalez-Gay M., Garcia-Porrua C., Ibanez D., et al. Long-term follow up of patient receiving combination therapy with cyclosporin and methotrexate. Arthritis Rheum.1998; 41: 1703-1704.

16.    Kremer J.M. Methotrexate and leflunomide: biochemical basis for combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,1999,29,14-26.

17.    Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St Clair EW, Furst DE et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl. J.Med 2000;343:1594–602.

18.    Maini R.,Brcedveld F.C.,Kalden J.R.,et.al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of , an anti-TNF- α combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.1998; 41: 1552-1563.

19.    McCarty D.J., Harman J.G. Grassonovich J.L. et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis.// J.Rheumatol.-1995-V.22-№9-P.1636-1645

20.    Morand E.F., Axtens R.S.K., Littejohn G.O. Combination methotrexate and sulphosalazine therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1999;36 (suppl.):S-53.

21.    Temekonidis T I, Georgiadis A N, Alamanos Y, et al. Infliximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis. .// Ann Rheum. Dis., 2002;v.61:p.822-825.

22.    Weinblatt M., Kremer J.M.,Coblyn J.S., et al. Leflunomid plus methotrexate in refractory rheumatoid arthritis: a pilot study. // Arthritis Rheum.1997;40 (suppl9): S193.

23.    Wilkens R.F., Urowitz M.B., Stablein D.M., et al. Comparison of azathyoprine, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35:849-856.

24.    Wluka A, Buchbinder R, Hall S and Littlejohn G.  Methotrexate and postoperative complications. // Ann Rheum. Dis., 2002;v.61:p.86-87.

                                                                                                    Таблица 1

Динамика клинических и функциональных показателей под влиянием комбинированной терапии П и МТ у больных РА (M±s).

Примечание: достоверность различий по отношению к показателям до лечения: *- p<0,05,**- p<0,01,***- p<0,001.

                                                                                                      Таблица 2

Динамика основных лабораторных и иммунологических  показателей у больных РА под влиянием комбинированной терапии П и МТ(M±s).

Примечание: *-p<0,05, **-p<0,01, ***-p<0,001.Достоверность различий по отношению к показателям до лечения.                                                                           

Таблица 3.

Общая оценка эффективности комбинированной терапии проспидином и метотрексатом у больных РА ( ACR – критерии)

*Примечание: отмена препаратов в связи с побочными действиями: к 3 мес.  -  у 5, к  6 мес. -  у 3 , к 12 мес. у

1 больного.

                                                                                                      Таблица 4

     Побочные действия и частота отмены препаратов в процессе применения комбинированной терапии П и МТ у больных РА

Примечание: в скобках – отмена препаратов.