П Р О С П И Д И Н

Научно-практическая ревматология. №6. 2005, с. 24 - 28

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛОАРТРИТА

Сухих Е.Н., Немцов Б.Ф. Кафедра госпитальной терапии (зав. кафедрой д.м.н., проф. Б.Ф. Немцов)

Кировская государственная медицинская академия, г. Киров

Введение

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) – хроническое воспалительное заболевание с поражением периферических суставов и позвоночника, приводящее в процессе прогрессирования к анкилозированию и потере функциональной активности больных. В течение длительного времени основными методами лечения АС считались нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), анальгетики, физиотерапия, но они недостаточно эффективны для подавления активности и замедления прогрессирования заболевания [1, 2, 23]. В настоящее время не решены вопросы рациональной базисной терапии АС. Количество применяемых базисных препаратов при АС (по сравнению с ревматоидным артритом) ограничено. В настоящее время из базисных средств в терапии АС применяется сульфасалазин (СС) [3, 24], который более эффективен при периферической форме АС с высокой лабораторной активностью болезни [2, 9]. Ряд клинических наблюдений свидетельствует также об определенной эффективности лечения больных низкими дозами метотрексата (МТ) [2, 12, 18, 20, 22 ]. Принципиально новым, но и дорогостоящим методом лечения АС является использование биологических препаратов – ингибиторов фактора некроза опухоли - альфа (инфликсимаб). В последние годы были опубликованы результаты ряда исследований, которые показали, что блокада ФНОa является эффективным методом лечения АС [8, 13, 14, 15]. Однако необходимы дополнительные данные о безопасности длительной терапии биологическими агентами, об их способности задерживать прогрессирование АС.

Б.Ф.Немцовым и О.В.Симоновой впервые предложен способ лечения АС проспидином (П) [6]. П - противоопухолевый препарат, обладающий значительной терапевтической широтой, хорошей переносимостью, отсутствием угнетающего воздействия на систему кроветворения. П обладает иммунодепрессивным действием и самостоятельной противовоспалительной активностью, установлена способность П подавлять неоангиогенез, в контролируемых исследованиях доказана эффективность П при ревматоидном артрите (РА) [4, 5, 7, 10]. Учитывая общие механизмы воспалительных процессов при РА и АС, нам представляется перспективным продолжение изучения клинической эффективности П при АС, включая открытое, контролируемое исследование и сравнительный анализ с известными базисными препаратами и НПВС.

Целью настоящего исследования является оценка эффективности П, МТ и НПВС у больных АС в открытом контролируемом исследовании. Изучалось влияние препаратов на сроки наступления и выраженность клинического эффекта, функциональную активность, динамику лабораторных показателей, отражающих активность болезни, частоту и характер побочных действий.

Материал и методы

Исследование проведено у 93 пациентов с достоверным диагнозом АС, соответствующим модифицированным Нью-Йоркским критериям АС [21]. Критериями включения были: наличие признаков активности заболевания, стабильность противовоспалительной терапии НПВС в течение 4х недель до начала терапии, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии внутренних органов, информированное согласие больного. Лечение начинали в условиях специализированного ревматологического отделения.

Методом адаптивной рандомизации были сформированы три группы больных в зависимости от проводимой терапии, не отличающиеся по клиническим и лабораторным показателям. Клиническая характеристика групп представлена в таблице 1. Первая группа (30 человек) получали только терапию НПВС (диклофенак натрия в дозе 100мг в сутки). Вторая группа (33 человека) получали терапию проспидином в сочетании с теми же дозами НПВС. Проспидин назначали после пробной дозы на индивидуальную переносимость в дозе 50 мг в/м. В стационаре больные получали П 200-300 мг/нед. в/в капельно на 200 мл 5% глюкозы N4. Поддерживающую терапию проводили П в дозе 100-200 мг/нед. в/м. Третья группа (30 больных) получали метотрексат в сочетании с НПВС. Метотрексат назначали в дозе 10 мг/нед. в/м.

Для оценки терапевтического эффекта использовали следующие клинические и лабораторные показатели: боль в позвоночнике (ВАШ), суставной индекс, показатели индекса активности BASDAI [16], оценка функционального статуса проводилась по BASFI [17], опроснику состояния здоровья (HAQ), специальному опроснику для спондилоартритов (HAQ-S) [19], из лабораторных тестов - СОЭ, С-реактивный белок (СРБ). Суммарный эффект оценивали в соответствии с градациями рабочей группы по изучению АС (ASAS) [11]. При оценке эффективности терапии учитывали влияние препаратов на суточную потребность в НПВС, частоту и характер побочных действий. Сроки динамичного наблюдения – 1, 3, 6, 12 месяцев.

Для статистической обработки использовали показатели средних величин (М), стандартных отклонений (d), парного критерия Стьюдента, анализ качественных признаков проводили с помощью критерия c2.

Результаты

Результаты терапии представлены в таблице 2. Клиническая эффективность терапии проспидином у больных АС проявлялась достаточно быстро уже на стационарном этапе (конец 2-ой начало 3-ей недели лечения) уменьшением боли и скованности в позвоночнике, улучшением общего самочувствия и утомляемости, оцениваемых по индексу BASDAI. При периферической форме происходило уменьшение количества припухших суставов и уменьшение суставного индекса (p<0,01). В процессе поддерживающей терапии клинический эффект П продолжал нарастать к 3-6 месяцу терапии и сохранялся до 12 месяцев наблюдения. Параллельно с этим происходило улучшение (к 3-6 месяцу лечения) функциональных показателей, оцениваемых по HAQ, HAQ-S и BASFI (p<0,05). Положительной динамике клинических и функциональных показателей у больных АС соответствовало улучшение и лабораторных показателей (СОЭ, СРБ), отражающих активность болезни (p<0,001).

В группах больных, получавших МТ и НПВС, также было отмечено улучшение клинических и функциональных показателей. Однако снижение этих показателей происходило заметно медленней (через 4-5 недель) и было менее выражено по сравнению с II группой.

Более выраженный клинический эффект П (по сравнению с группой больных, получавших МТ) проявлялся и в возможности существенно уменьшить суточную потребность в НПВС на 30% и более у 76% пациентов. В группе больных получавших МТ, данное улучшение достигнуто лишь у 47% больных.

Общая оценка результатов лечения больных АС по критериям ASAS представлена в таблице 3. К 3 месяцу терапии П 20%-е улучшение по ASAS наблюдалось у 35,3%, ASAS 50% - у 41,9%, ASAS 70% - у 22,6% больных. К 6 и 12 месяцам терапии П клиническое улучшение сохранялось у всех больных АС. В группах больных получавших МТ и НПВС, на всех этапах наблюдения было больше случаев с меньшим клиническим эффектом, а частичная ремиссия наблюдалась лишь в единичных случаях.

Переносимость П и МТ в процессе терапии у больных АС была вполне удовлетворительной (таблица 4). Побочные действия в группе больных, получавших П зарегистрированы в 36,3% случаев (12 больных), они были умеренно выраженными, проявлялись в парестезиях, диспепсии (тошнота), головокружении, проходили самостоятельно при уменьшении дозы препарата или увеличении интервала между инъекциями, потребовали отмены препарата у 7 больных (21,2%) главным образом на 6-9 месяце терапии. Побочные действия МТ у 13 больных АС (43,3%) в нашем исследовании в общем соответствовали его профилю токсичности. Преобладали диспептические расстройства (тошнота, рвота), повышение печеночных трансаминаз и головокружения. Частота отмен в этой группе больных была выше по сравнению с группой получавших проспидин и составила 26,7% (8 больных). В группе больных, получавших НПВС, побочные действия зарегистрированы у 11 больных (36,6%). Они проявлялись характерными для данной группы препаратов токсическими реакциями.

Обсуждение

Представленные данные указывают на высокую клиническую эффективность терапии П у больных АС, что нашло отражение в положительной динамике клинических, функциональных и лабораторных показателей на фоне проводимого лечения. Проведенный сравнительный анализ клинической эффективности П по сравнению с МТ НПВС показал его преимущество по более ранним срокам наступления клинического эффекта, его выраженности и степени улучшения функциональных и лабораторных показателей у этой категории больных. При сравнении эффективности предложенного нами способа лечения больных АС с результатами других исследований, на основании использования унифицированных критериев оценки результатов терапии АС, можно говорить о преимуществе терапии П с МТ [12, 18, 22] и СС [9, 24]. Результаты клинической эффективности МТ, полученные в нашем исследовании, в основном соответствуют лечебным возможностям этого препарата в терапии АС, полученными другими авторами [18, 22]. Снижение (или нормализация в ряде случаев) в процессе лечения СОЭ, СРБ, отражающих активность заболевания, косвенно подтверждает базисный характер проводимой терапии. Быстрота наступления клинического эффекта на ранних этапах терапии очевидно связана с особенностями механизма действия П, обладающего иммунодепрессивным и самостоятельным противовоспалительным действием [4, 5, 10]. По частоте и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен препарата терапия П при АС превосходит аналогичные показатели при применении других препаратов базисной терапии, в т. ч. МТ и СС, полученные различными авторами [2, 9, 18].

Безусловно необходимо продолжение исследования П при АС с целью изучения его механизма действия.

Выводы

1. Проспидин обладает клинико – лабораторной эффективностью у больных АС по непосредственным и ближайшим результатам лечения.

2. Наряду с клиническим эффектом в процессе терапии П отмечается улучшение функциональных показателей у больных АС.

3. Отмечена хорошая переносимость П в процессе применения. Побочные действия препарата встречаются в 36,3% случаев, являются нетяжелыми, обратимыми и требуют отмены препарата в 21,2% случаев.

4. По клинико – лабораторной эффективности, срокам наступления клинического эффекта и его выраженности, применение П у больных АС превосходит МТ и НПВС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агабабова Э.Р. Современные направления исследований при серонегативных спондилоартропатиях. Актовая речь. Всероссийский съезд ревматологов, 2003.

2. Бадокин В.В. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). РМЖ, 2004, 12, 20, 1128-1133.

3. Бадокин В.В. Место сульфасалазина в терапии серонегативных спондилоартритов. Научно-практич. ревматол., 2004, 4, 68-73.

4. Бененсон Е.В, Уалиева Т.М. К оценке влияния проспидина и циклофосфана на показатели Т- и В-иммунного ответа в опытах in vitro. Фармакология и токсикология, 1987, 2, 54-56.

5. Немцов Б.Ф. К оценке иммунотропной активности проспидина в терапии ревматоидного артрита. Клинич. иммунология ревматических болезней. Труды Киргизского гос. мед. инст., 1998, 168, 55-56.

6. Немцов Б.Ф., Симонова О.В. Способ лечения анкилозирующего спондилоартрита. Патент на изобретение N 2003108.092 от 21.01.2004.

7. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Бененсон Е.В., Политова Н.Н. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом больных ревматоидным артритом (12 месячное контролируемое исследование). Научно–практич. ревматол., 2003, 3, 43-46.

8. Румянцева О.А., Кузин А.В., Бунчук Н.В. Применение инфликсимаба при анкилозирующем спондилоартрите (предварительные результаты). Клиническая фармакология и терапия, 2004, 13(1), 89-93.

9. Чепелева С.Н., Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Контролируемая оценка эффективности сульфасалазина при анкилозирующем спондилоартрите. Научно-практич. ревматол., 2001, 4, 32-37.

10. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Немцов Б.Ф. и др. Способ лечения неоваскулогенеза после сквозных кератопластик. Решение о выдаче патентат на изобретение N20001118509/14(019411) от 14.01.2002.

11. Anderson J.J., Baron G., van der Heijde D., Dougados M. Ankylosing spondylitis Assesment Group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum., 2001, 44, 1876-86.

12. Biasi D., Carletto A. Efficacy of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis: a three year open study. Clinical Rheum., 2000, 19, 114-17.

13. Braun J., Brandt J., Listing J. Long – term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a three – month, randomised, placebo – controlled trial. Arthritis Rheum., 2003, 48, 2224-2233.

14. Braun J, Sieper J. Anti - tumour necrosis factor therapy for ankylosing spondyllitis: international experience. Ann. Rheum. Dis, 2002, 61, 51-60.

15. Braun J., Sieper J. Biological therapis in the spondyloarthritides – the current state. Rheumatology, 2004, 43, 1072-1084.

16. Calin A., Nakache J. P., Gueguen A. et al. Defining disease activity in ankylosing spondyllitis: is a combination of variables (Bath Ankylosing Spondyllitis Disease Activity Index) an appropriate instrument? Rheumatol., 1999; 38: 878-882.

17. Calin A., Garret S.L. et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondyllitis: the development of the Bath ankylosing spondyllitis functional index (BASFI). J. Rheumatol., 1994; 21: 2281-2285.

18. Creemers M. C. W., Franssen M. J. A. Methotrexate in severe ankylosing spondyllitis: an open study. J. Rheumatol. 1995; 22: 1104-1107.

19. Daltroi L.H., М.G. Larson. A Modification of the Health Assesment Questionnaire for the Spondyloarthropathies. J. Rheum., 1990, 17:7, 946-950.

20. Kinder A.J., Hassel A.B., Brandt J. et all. The treatment of inflammatory arthritis with metotrexate in clinical practice: treatment duration and incidence of adverse drug reactions. Rheumatology, 2005, 44, 61-66.

21. Van den Linden S., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondyllitis. A proposal for modification of the New York critera. Arthritis Rheum., 1984, 27, 361-368.

22. Sampaio-Barros P. D., Costallat L. T. Methotrexate in the treatment of ankylosing spondyllitis. Scand. J. Rheumatol., 2000, 29, 3, 160-162.

23. Sieper J, Braun J. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61, 8-18.

24. Taylor H.G., Beswick E.J. Sulphasalasine in AS. A radiological, clinical and laboratory assesment. Clin. Rheumatol., 1991, 10, 1, 43-48.

Таблица 1

Клиническая характеристика 3х групп больных АС в зависимости от проводимой терапии (М±s)

Клиническая характеристика

НПВС

(n=30)

Проспидин

(n=33)

Метотрексат

(n=30)

Пол: мужчины/женщины

22/8

22/11

20/10

Возраст, годы

38,2±6,1

35,3±9,6

34,5±7,2

Длительность заболевания, годы

7,6±5,4

5,8±4,1

6,9±5,6

Степень активности: I

III

Форма: центральная

периферическая

Сакроилеит: I

(R°-стадия) II

III

Экстраартикулярные проявления:

Анемия

Похудание

Лихорадка

Полинейропатия

Иридоциклит

HLA-В27+

Таблица 2

Динамика клинических, функциональных и лабораторных показателей у больных АС в процессе терапии проспидином, метотрексатом и НПВС (М±d)

Показатель

Этапы наблюдения

До леч.

П (n=33)

МТ(n=30)

НПВС(n=30)

1 мес.

П (n=32)

МТ(n=29)

НПВС(n=30)

3 мес.

П (n=31)

МТ(n=27)

НПВС(n=29)

6 мес.

П (n=28)

МТ(n=24)

НПВС(n=28)

12 мес.

П (n=25)

МТ(n=21)

НПВС(n=26)

Боль в позвоночнике по ВАШ, мм

61,8±15,9

56,9±8,3

61±20,8

26,1±17,5***

43,3±20,3

53,8±15,2

20,1±14,3***

40,6±21,8*

49,2±15,6

10,1±12,3***

21,6±16,4***

43,1±12,2*

12,3±6,3***

20±14,4***

45,6±13,3*

Суставной

индекс, баллы

9,1±5,04

9,27±5,7

8,2±3,4

3,2±1,8**

6,4±4,4

7,1 3,1

2,3±1,5**

5,2±4,1*

5,8±2,7*

1,7±1,4***

4,35±2,4**

5,6±2,5*

1,5±0,8***

4,3±2,3**

5,6±2,4*

BASDAI, см

6,5±1,72

6,4±1,6

6,1±1,6

5,1±1,3

5,6±4,5

5,6±1,4

4,2±1,0*

5,0±1,5

5,3±1,5

3,8±1,1**

4,5±0,75*

5,1±1,6

2,8±1,4**

4,2±0,6*

5,2±1,4

BASFI

4,0±1,6

3,8±1,7

4,3±1,4

3,0±1,1

3,6±1,01

4,0±1,1

2,5±0,9

3,4±1,1

3,7±1,2

2,1±0,5*

2,9±0,8

3,2±1,1

2,2±0,9*

2,7±1,0

3,3±1,01

HAQ

1,7±0,8

1,4±0,7

1,5±0,5

0,6±0,5*

1,1±0,5

1,35±0,65

0,49±0,47*

0,8±0,4*

0,93±0,6*

0,36±0,23**

0,53±0,12*

0,8±0,5*

0,35±0,2**

0,46±0,1*

0,9±0,5*

HAQ-S

1,53±0,75

1,84±0,4

1,8±0,5

1,0±0,5

1,4±0,5

1,7±0,7

0,65±0,5*

1,3±2,2

1,5±0,7

0,46±0,27*

0,8±0,5*

1,35±0,7*

0,47±0,45*

1±0,35

1,4±0,7

СОЭ

(мм/ч)

41,7±11,4

39,7±13,4

34,3±12,2

32,4±7,6**

36,7±14,1

32,3±9,1

26,6±8,2**

32,7±14,8*

30,5±6,3

23,6±9,8***

29,3±7,3*

28,6±9,3*

17,4±7,6***

30,3±2,1*

29,3±7,7*

СРБ

(N до

10 мг/дл)

28,2±10,9

24,7±9,8

20,2±8,1

14,2±7,2**

21,2±8,9

18,8±7,2

8,7±5,7***

16,3±7,6*

16,2±5,9

6,5±3,5***

12,5±4,6*

13,3±6,1**

5,7±2,1***

11,5±5,8**

14,2±6,5**

Потребность в НПВС (мг/сут)

100

44,8±32,3*

73,6±22,7

36,2±31,4**

56,9±28,6*

31,8±24,1**

64,1±20,4*

33,3±27,2**

71±30,4

Примечание: *-p<0,05, **-p<0,01, ***-p<0,001. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения.

Таблица 4

Побочные действия и частота отмены в процессе терапии проспидином и метотрексатом

Примечание: в скобках указана частота отмены.

Введение

Обсуждение

III

Похудание

Показатель

Этапы

НПВС

НПВС

НПВС

Примечание: при сравнении качественных признаков использовался критерий c2

Таблица 4

Побочные действия

Проспидин

Метотрексат