ФЕДЕРАЛЬНОЕ  АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ  РАЗВИТИЮ  РФ

Кировская  государственная  медицинская 

академия 

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

ПРОСПИДИНОМ  И МЕТОТРЕКСАТОМ

РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Методические рекомендации для врачей 

 Киров 2004

УДК 616.72-002.77-039.

ББК 55.5

 Н50 

      Печатается по решению Научного Совета по ревматологии РАМН и Министерства здравоохранения и социального развития РФ г.Москва

 ( Протокол № 4   от 1 июля 2004г). Председатель  член – корреспондент РАМН, профессор Е.Л.Насонов 

Немцов Б.Ф.- д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии Кировской государственной  медицинской академии.

Симонова О.В. – д.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии

Политова Н.Н. – к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии

В  методических рекомендациях дано описание  нового способа лечения  (патент на изобретение №2199320 от 27.02.2003г. «Способ лечения ревматоидного артрита») ревматоидного артрита комбинированной терапией проспидином и метотрексатом, изложены показания  и противопоказания к его применению, описаны основные побочные действия препаратов. Рекомендации предназначены для  ревматологов, терапевтов, клинических ординаторов и интернов.

Рецензенты:

 1. Коршунов Н.И.- д.м.н., професор , зав.кафедрой терапии ФПК и ППС Ярославской государственной медицинской академии.

2. Кукес В.Г. – академик РАМН, д.м.н., профессор, зав.кафедрой клинической фармакологии ММА им И.С.Сеченова

3. Салихов И.Г. – д.м.н., профессор, член-корреспондент АН РТ, зав.кафедрой внутренних болезней №1 Казанского государственного медицинского университета.

4. Чичасова Н.В. – д.м.н., профессор кафедры ревматологии Московской медицинской академии им И.М.Сеченова

 © Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Киров,2004

Введение

Несмотря на достигнутые  в последние годы успехи в терапии ревматоидного артрита, связанные с применением различных методов лечения, ее совершенствование  является  актуальной проблемой ревматологии.

 Одним из способов повышения эффективности базисной терапии может быть комбинированное применение  лекарственных  препаратов, которые действуют на различные патогенетические механизмы развития болезни. В настоящее время в ревматологии продолжают изучаться возможности и целесообразность комбинированной терапии базисными препаратами.  Имеются данные об эффективности  комбинированной терапии  метотрексатом  и солями золота,   метотрексатом  и аминохинолиновыми  производными и др. Комбинированное применение базисных средств различного механизма действия иногда позволяет не только повысить эффективность лечения, но и снизить дозы препаратов и частоту побочных реакций. Проспидин – противоопухолевый препарат, обладающий оригинальным механизмом действия, значительной терапевтической широтой, хорошей переносимостью, отсутствием угнетающего воздействия на систему кроветворения в применяемых дозах. Препарат действует преимущественно на клеточные рецепторы и мембраны и обладает иммунодепрессивным, самостоятельным противовоспалительным действием и установлена его способность в клинической офтальмологии подавлять ангиогенез. Учитывая то, что литературные данные  указывают на достаточно высокую эффективность проспидина в качестве монотерапии при лечении ревматоидного артрита, а метотрексат считается «золотым стандартом»  фармакотерапии  этого заболевания,  для  повышения эффективности лечения ревматоидного артрита нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов– проспидина и  метотрексата. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при ревматоидном артрите, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий.

Описание метода

Формула изобретения (патент на изобретение №2199320 от 27.02.2003г. «Способ лечения ревматоидного артрита»).

      Способ лечения ревматоидного  артрита заключающийся в том, что проводят терапию метотрексатом в дозе 10 мг в неделю, отличающийся тем, что  к терапии меторексатом добавляют  проспидин в дозе 200-300 мг/неделю внутривенно капельно.

Материально-техническое обеспечение.

Проспидин – N,N""- бис (2-Гидрокси-3-хлорпропил)- N,N"-  диспиротрипиперазиния дихлорид, моногидрат. Регистрационный  номер-76/1104/9 от 29.01.1990.  НПО «БИОМЕД» г.Пермь.  Выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах  по 0,1 г., применяется внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно.  Растворяется непосредственно перед употреблением в изотоническом  растворе  хлорида натрия или 5% глюкозе.

Метотрексат  4-Амино- N¹⁰ -метилптероилглутаминовая кислота (или дезокси-4-амино- N¹⁰-метилфолиевая кислота). Регистрационный номер-П-8-242-№009946 от 12.01.98.  Формы выпуска: флаконы 10 мг и 50 мг, ампулы 5мг применяется внутримышечно, внутривенно капельно.

Показания и противопоказания к применению метода

Показания: достоверный ревматоидный артрит, II- III степени активности, наличие экстраартикулярных проявлений, стероидозависимость, резистентность к другим видам базисной терапии или ее непереносимость.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость препаратов,  нарушение функции почек, печени,  беременность, период лактации,  тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярная недостаточность, инфекционные заболевания.

Методика применения

   Комбинированную терапию проспидином и метотрексатом рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования больных для выявления возможных противопоказаний и определения индивидуальной чувствительности к проспидину  путем введения пробной дозы  50 мг, растворенной в 2,5 мл физиологического раствора,  внутримышечно. Режим дозирования в стационаре:  при хорошей переносимости проспидина, его назначают в дозе 200-300 мг в сутки внутривенно капельно медленно (в течение 40 минут) на 200 мл. 5% раствора глюкозы 1 раз в неделю. Выбор дозы проспидина зависит от  степени активности заболевания (при II степени активности  назначается 200 мг/сутки 1 раз в неделю, при   III степени активности  300 мг в сутки 1 раз в неделю).  На 3-и сутки после введения проспидина назначается метотрексат  в дозе 10 мг в сутки  внутримышечно 1 раз в неделю.  На 3-й день после приема метотрексата назначается 5 мг фолиевой кислоты в сутки. Всего на стационарном этапе  проводят 4 - 5  таких комбинированных введений.

    Поддерживающая терапия.  Методика поддерживающей терапии выбирается индивидуально и зависит от результатов стационарного  этапа лечения. На амбулаторно - поликлиническом  этапе  проспидин вводят в дозе  100-200 мг в  неделю внутримышечно (предварительно растворив в 2-4 мл изотонического раствора  хлорида натрия),    метотрексат назначается в дозе  10 мг в неделю внутримышечно. Поддерживающая терапия  осуществляется в течение 6-12 месяцев и более. При появлении  признаков нарастания активности  заболевания дозу проспидина  увеличивают до  200-300 мг в неделю, а доза метотрексата остается прежней 10 мг в неделю. При условии хорошего  эффекта  от проводимой терапии  и минимальной активности болезни проспидин рекомендуется вводить в дозе 100 мг  внутримышечно, увеличивая интервал  между инъекциями до 2 недель,  доза и режим введения метотрексата не изменяются. Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями комбинированной терапии проспидином и метотрексатом  являются: общий анализ крови с тромбоцитами,  определение уровня билирубина и  печеночных ферментов АЛТ, АСТ, определение уровня мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи. 

Эффективность применения

    Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом изучена у 72 больных с достоверным диагнозом ревматоидного артрита (АСR 1987 г.).  Мужчин было-5, женщин-67. Средний возраст 45±5,1 лет, средняя длительность болезни 4,5 года.  У всех больных был генерализованный суставной синдром, 68 имели экстраартикулярные проявления.  63 были серопозитивны по РФ.  Все больные имели  II (9) и III (63) степени активности, I-III R-стадию болезни. У 20 больных имелась стероидозависимость.

       В процессе комбинированной терапии отмечалась положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность суставного синдрома, у большинства больных. Произошло достоверное уменьшение боли и длительности утренней скованности (p<0,001).

      Из объективных показателей установлено уменьшение суставного индекса, количества припухших и болезненных  суставов (p<0,001), снижение индекса тяжести ( p<0,001 ),  улучшение функциональных показателей: HAQ, тест  Lee ( p<0,001 ). При применении комбинированной терапии положительная динамика клинических показателей наступала достаточно рано уже на 2-3 неделе лечения и продолжала сохраняться в более поздние сроки наблюдения. Соответственно положительной динамике клинических показателей в процессе лечения происходила нормализация ( или улучшение ) лабораторных и некоторых иммунологических показателей:   СОЭ,   Ig,  СРБ, уровня фибриногена, ЦИК и РФ. Комбинированная терапия приводила к снижению среднесуточной потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах со 100 до 15,9 мг (p<0,001).    Отмечено снижение среднесуточной дозы преднизолона с 12,4 до 3,4 мг (p<0,001). Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом приводила к  уменьшению числа системных проявлений болезни с 68 до 20 к 6 мес. терапии, и с 20 до 15 к 12 мес. терапии. При оценке общих результатов лечения  с использованием критериев ACR выявлено (табл. 1), что при применении комбинированной терапии значительное улучшение (ACR 50 и 70%), отмеченное уже  к 1 месяцу лечения  у  59,7% больных, сохранялось и в ходе поддерживающей терапии  у большинства  больных (61,3%). 

Таблица 1

  Динамика ACR критериев у больных РА под влиянием  комбинированной терапии 

Ремиссия  на фоне комбинированной терапии проспидином и метотрексатом длительностью от 2 до 9 мес. установлена у 13 человек (в сроки 3-5 мес. - у 4,  6 мес. – у 3,  7-8 мес. – у 3,  9 мес. – у 3).  При оценке динамики рентгенологических изменений у больных отмечен переход в более тяжелую стадию с развитием зрозивного процесса в суставах кисти (из I во II и из II в III) у 4 больных на 6-9 мес. лечения. В анамнезе этих пациентов отмечалось отсутствие эффекта и от других видов базисной терапии.

  Переносимость комбинированной терапии была вполне удовлетворительной (Табл. 2).

Таблица 2

Побочные действия и частота отмены в процессе применения комбинированной терапии П и МТ у больных РА

Примечание: в скобках – отмена препаратов.

 Побочные действия зарегистрированы у 31,9% больных, однако их характер и тяжесть были различными. Чаще возникали побочные действия со стороны нервной системы ( парестезии, повышенная чувствительность к холоду у 3 больных), преходящие нарушения менструального цикла (3), умеренное повышение активности печеночных ферментов (4). Реже развивались умеренная протеинурия (2) и дизурические явления без изменений со стороны анализов мочи и мочевого пузыря (2). Все эти побочные действия были легкими, преходящими и не требовали отмены препаратов. Из тяжелых побочных действий отмечены выраженные церебральные расстройства в виде головокружения (3), развитие дерматита (1), повышение креатинина (1), диспепсические расстройства (4)  и повышение уровня печеночных ферментов (1), что послужило поводом для отмены терапии. Максимальное количество отмен препаратов (у 8 больных из 10) в связи с побочными эффектами было отмечено в  первые 6 месяцев лечения.

Побочные действия,  их возможная профилактика

и мониторинг  терапии

С учетом включения метотрексата в комбинированную терапию мониторинг проводится согласно существующим рекомендациям для этого препарата (общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови – «печеночные» ферменты (АлТ, АсТ), билирубин, креатинин, общий белок в начале терапии каждые 2 недели, затем, при хорошей переносимости  1 раз в 6-8 недель.

Дополнительные исследования проводятся по показаниям в зависимости от характера побочных действий.

Побочные действия, которые связаны с применением проспидина (парастезии, повышенная чувствительность к холоду, дизурические расстройства), очевидно связаны с наличием у препарата нейротоксичности – уменьшаются  или проходят самостоятельно при уменьшении дозы препарата или увеличения интервала между введениями до 10 -12 дней. Преходящая протеинурия не требует отмены терапии и, как правило, проходит самостоятельно. При этом необходимо подчеркнуть, что развитие дизурии и появление протеинурии может быть связано и не с применением проспидина. Для уточнения их  генеза следует провести дополнительное обследование больного для исключения инфекции мочевыводящих путей, гломерулонефрита, вторичного амилоидоза почек. Головокружение, чувство жара и приливы во время введения проспидина связаны с легким гипотензивным действием препарата. Эти явления регистрируются в основном при первом введении проспидина, проходят самостоятельно через 15-20 минут после введения и минимально выражены в горизонтальном положении. Развитие цитопенического синдрома при применении проспидина в виде монотерапии (изученные дозы до 500 мг/неделю) и комбинированной терапии  не отмечено.

Список литературы

1. Гулиева Г.И. Проспидин в лечении ревматоидного артрита. 1й съезд ревматологов России. Оренбург.Тезисы.1993: 218-219

2. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите. Предварительные результаты. Тезисы III съезда ревматологов 22-25 мая 2001.  Рязань(297). 

3. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Сравнительный анализ эффективности базисной терапии ревматоидного артрита. Материалы научной сессии  РАЕН г.Киров, 14-15 ноября 2001г., с.100-101. 

4. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Влияние комбинированной  терапии проспидином и метотрексатом на экстраартикулярные проявления ревматоидного артрита. Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии».  Волгоград,  2003, с.114-115. 

5. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н., Бененсон Е.В. «Способ лечения  ревматоидного  артрита» Патент на изобретение №2199320 от 27.02.2003г.

6. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н., Бененсон Е.В. Сравнительная  оценка  комбинированной терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (отдаленные результаты). Тезисы Конгресса ревматологов России 20-23 мая, 2003, Саратов.  Научно-практическая  ревматология, приложение к №2, 2003, с.76.

7. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом  при комбинированной терапии проспидином и метотрексатом.  Тезисы Конгресса ревматологов России 20-23 мая, 2003, Саратов.  Научно-практическая  ревматология, приложение к №2, 2003, с.76.

8. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н. Сравнительная характеристика побочных действий при применении комбинированной терапии проспидином и метотрексатом и монотерапии метотрексатом при ревматоидном артрите. Тезисы Конгресса ревматологов России 20-23 мая, 2003, Саратов.  Научно-практическая  ревматология, приложение к №2, 2003, с. 82.

9. B. Nemtzov, O. Simonova, E. Вenenson , N. Politova. Clinical efficacy  of combination therapy   of  prospidine   and   methotrexate  vs  monotherapy of    methotrexate  for   Rheumatoid  Arthritis. Аnnual  European  Congress  of  Rheumatology   EULAR 2003. Lisbon, Portugal,   18-21  June,  2003.  Abstracts THU0193.   

10. Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Политова Н.Н., Бененсон Е.В. Комбинированная терапия проспидином и метотрексатом у больных ревматоидным артритом (12 месячное контролируемое исследование). Научно-практическая ревматология, №3, 2003, с.43-46 .

11. Сейсенбаев А.Ш., Балабанова Р.М. Иммунокоррекция при ревматоидном артрите. Тер.архив.1991:№11, с 125-128.

12. Юнусов Р.В, Габитов С.З. Применение проспидина в лечении ревматоидного артрита. Тезисы 4 Всесоюзного съезда ревматологов. Минск. 1991: 309.

13. Симонова О.В., Немцов Б.Ф., Политова Н.Н. Влияние комбинированной терапии  метотрексатом и проспидином на рентгенологическое прогрессирование, функциональный статус и качество жизни больных ревматоидным артитом. Научно-практическая   ревматология. №3. 2004г. с.45-49.