Иммунопатологическая концепция ревматоидного артрита (РА) открывает большие перспективы в совершенствовании методов базисной терапии заболевания. Ее основные направления связаны с расширением арсенала базисных препаратов, разработкой оптимальных режимов применения существующих средств или их комбинаций [б].
Среди препаратов второй линии ведущее место в лечении РА в настоящее время занимает метотрексат (МТ) [14, 15]. Его эффективность при РА доказана в многочисленных контролируемых исследованиях [13, 16]. Установлено, что МТ дает противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты [13]. При этом противовоспалительное действие МТ наступает в более ранние сроки по сравнению с другими препаратами второй линии [13].В практической ревматологии обычно назначают МТ в малых или средних дозах в течение длительного времени [5, 7, 11, 14]. Однако имеются данные о повышении клинической эффективности при внутривенном способе введения МТ в дозе 30—40 мг в неделю в течение 4—8 нед [11, 12], что расширяет возможности его применения. Другим препаратом, применяемым для лечения РА, является проспидин. Это отечественный цитостатик алкилирующего ряда, используемый для лечения РА с 80-х годов [1—4]. В открытых контролируемых исследованиях доказана его эффективность при РА и разработана методика поддерживающей терапии [2, З].
Целью данного исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности пульс-терапии проспидином и МТ у больных РА в открытом контролируемом исследовании. Изучалось влияние препаратов на сроки появления и выраженность клинического эффекта, гормонозависимость, частоту и характер побочных действий в процессе терапии.

Исследование проведено у 93 больных РА. Критериями включения больных в исследование считали достоверный диагноз, полиартрит, II и III степень активности, наличие системных проявлений, быстро прогрессирующее течение, 1—111 рентгенологические стадии болезни, отсутствие эффекта от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и предшествующих видов базисной терапии или ее непереносимость, гормонозависимость, отмену других базисных средств за 8—10 нед до начала исследования. К критериям исключения относили РА I степени активности без заметного прогрессирования. IV стадию болезни, выраженные признаки вторичного артроза, прием других базисных средств, подозрение на вторичный амилоидоз, организационные сложности контроля за лечением.
Кодом рандомизации 2:1 больные были разделены на 2 группы: 1-я (62 больных) получала проспидин, 2-я (31 больной) — МТ. В исследуемых группах не было исходно значительного различия в демографических или клинических показателях. Преобладали женщины 4—5-го десятилетия жизни со средней длительностью болезни 5,14 года. У всех пациентов был генерализованный суставной синдром, в том числе с системными проявлениями (46) в виде похудания, анемии, алло-пеции, дигитального артериита, ревматоилных узлов, лимфоа-денопатии. Больные имели II (36) и III (57) степени активности, I—III стадии болезни, преимущественно быстро прогрессирующее течение (72). 67% больных были серопозитивны по ревматоидному фактору. У 46 больных выявлялись LE-клетки и анти-ДНК, подтверждающие системность поражения. Треть больных в обеих группах имели гормонозависимость.
Проспидин и МТ применяли в режиме пульс-терапии с началом лечения в стационаре после тщательного клинико-лабораторного и инструментального обследования, которое позволяло активно выявить общие противопоказания к применению препаратов. На этом же этапе получали согласие больных на включение в исследование. До начала лечения больные принимали постоянные дозы НПВС или глюкокортикоидов (5— 15 мг/сут) в случае гормонозависимости. После пробной лозы 50 мг/сут проспидин назначали до 500 мг/сут внутривенно капельно медленно на 200 мл 5% глюкозы 1 раз в 5 дней. На стационарном этапе лечения больные получали 4—6 введений до клинического улучшения. В дальнейшем проспидин назначали в дозе 500 мг внутривенно капельно 1 раз в месяц. МТ назначали в дозе 30 мг/сут. внутривенно капельно на 200 мл 5% глюкозы 1 раз 5 дней в течение 3—4 нед. Поддерживающую терапию МТ проводили перорально в дозе 7,5—10 мг в неделю. Оценку суставного синдрома и клинико-лабораторное обследование в условиях стационара проводили до лечения, в конце стационарного этапа терапии и через 3, 6, 12 мес. лечения.
Выраженность клинического эффекта оценивали по следующим критериям: значительное улучшение — отсутствие обострении и прогрессирования в процессе лечения, оценка больного и врача — 5 баллов, уменьшение суставного индекса и утренней скованности на 50%, увеличение силы сжатия кисти на 25—30%. снижение дозы НПВС и гормонов на 50% и более; улучшение — оценка больного и врача — 4 балла, положительная динамика суставного индекса и утренней скованности на 30%, уменьшение количества воспаленных суставов на 10— 20%, увеличение силы сжатия кисти на 10—20%, снижение дозы НПВС и(или) гормонов менее 30%; без улучшения — отсутствие динамики субъективных и объективных показателей — менее чем на 10% к концу курса лечения. При оценке общих результатов лечения применяли понятие "ремиссия заболевания" по критериям АРА и определяли ее при наличии 5 критериев (из 6) в течение 2 мес и более.
Статистическую обработку проводили методом вариационной статистики с вычислением коэффициента t по Стьюденту.

В процессе терапии под влиянием обоих препаратов отмечена положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность суставного синдрома (табл. I): происходило уменьшение боли, суставного индекса и длительности утренней скованности. Из объективных показателей установлено уменьшение количества пораженных суставов и уменьшение окружности проксимальных межфаланговых суставов. Рассматривая динамику этих показателей по времени, можно отметить различные сроки появления клинического эффекта. При применении проспидина положительная динамика клинических показателей наступала на 1—2 недели раньше, чем при МТ, что выявилось уже на стационарном этапе лечения и в сроки до 3 мес.
В более поздние сроки наблюдения (3—6 мес) влияние обоих препаратов на изучаемые параметры было примерно одинаковым.
Соответственно положительной динамике клинических показателей под влиянием обоих препаратов происходило снижение лабораторных и иммунологических показателей, отражающих активность болезни: СОЭ, СРП, уровня ЦИК и титров РФ (табл. 2). Применение проспидина и МТ оказало положительное влияние и на гормонозависимость у больных РА. Удалось уменьшить суточную потребность в стероидах на 10—30% у четверти больных в обеих группах и на 50% еще у трети больных, получавших проспидин, а у 5 больных, принимавших небольшие дозы стероидов (10—15 мг/сут), их полностью отменить. При сочетании ухудшения состояния и появления тяжелых побочных действий в группе получавших МТ 2 больным были дополнительно назначены небольшие дозы преднизолона.
При оценке общих результатов лечения (табл. 3) выявлено преимущество проспидина на более ранних этапах наблюдения (стационарный этап, 1—3 мес) по показателям, отражающим улучшение и значительное улучшение. В дальнейшем, после 6 мес наблюдения, эффективность лечения в обеих группах была вполне сопоставима. Отрицательной динамики рентгенологических изменений у больных, продолжавших лечение, не отмечено. Переход в более тяжелую стадию (из II в III) с развитием эрозивного процесса в суставах кисти произошел у 2 больных (по 1 из каждой группы) на 9-м и 12-м месяцах наблюдения. У этих больных лечение было прекращено на 3-м месяце из-за отсутствия эффекта. В анамнезе у обоих пациентов отмечалась резистентность и к другим видам базисной терапии.
Характер и тяжесть побочных действий зависели от вида получаемой терапии (табл. 4). В группе больных, получавших проспидин, часто возникали побочные действия со стороны нервной системы (парестезии, повышенная чувствительность к холоду, приливы к лицу), реже наблюдались преходящая умеренная протеинурия и дизурические явления без изменений в анализах мочи и слизистой мочевого пузыря при цистоскопии. Все эти побочные действия проспидина были доброкачественными, преходящими и не требовали отмены препарата. Развитие симптомов цистита, выраженные церебральные расстройства, проявляющиеся в виде сильных головных болей и бессонницы, а также развитие дерматита послужили поводом для отмены препарата и прекращения лечения. В группе больных, получавших МТ, побочные действия были достаточно характерны для этого препарата [9, 16] и проявлялись развитием диспепсических расстройств, повышением активности печеночных ферментов, цитопеническим синдромом и язвенным стоматитом, что привело к отмене препарата у 19,3% больных. Сроки, в которые происходила отмена препаратов из-за лекарственной токсичности, зависели от вида терапии. В группе больных, получавших проспидин, побочные действия, требовавшие отмены, наступали на 2—3-м месяце лечения, а после этого срока переносимость препарата была вполне удовлетворительной. В случае применения МТ побочные действия, ведущие к отмене, наблюдались в сроки от 2 до 6 мес, а к концу исследования отмечались лишь единичные случаи отмены препарата. В процессе применения проспидина и МТ приходилось прекращать лечение в связи с развитием не только побочных действий, но и вторичной резистентности к препаратам (табл. 5). Частота отмены препаратов в связи с развитием вторичной резистентности также зависела от сроков лечения и имела тенденцию к росту (с 4 до 11%) после 6 мес лечения при применении проспидина и оставалась стабильно невысокой (3—6%) в группе больных, получавших МТ.
Представленные данные подтверждают известные параметры клинического эффекта МТ [16]:
действие препарата начинает проявляться на 4— 8-й неделе лечения, клинический эффект на уровне улучшения и значительного улучшения отмечается у 68% больных, хотя полная ремиссия развивается довольно редко (11,54%), побочные реакции наблюдаются у 35,3% больных, отмена препарата в 19,3% случаев связана с побочными действиями и в 16% — с вторичной резистентностью.
По сравнению с МТ клиническая эффективность пульс-терапии проспидином была более выражена на более ранних этапах наблюдения (1—3 мес), что прослеживается по более быстрому наступлению противовоспалительного эффекта (на 1—2 нед) (см. табл. 1), по лучшим общим результатам лечения на стационарном этапе (см. табл. 3) и более заметному уменьшению суточной потребности в кортикостероидах в случае гормонозависимости. Возможность быстрой оценки результатов лечения (за 4—6 нед) делает реальным проведение своевременной коррекции дальнейшей тактики лечения больного. Частота побочных действий, развившихся на фоне пульс-терапии проспидином, несколько ниже, чем при использовании МТ (см. табл. 4). Проспидин по сравнению с МТ не оказывал угнетающего действия на систему кроветворения, что особенно важно у больных РА с исходно низким гематологическими показателями, а режим пульс-терапии позволил исключить желудочно-кишечные расстройства, отмеченные в ранних исследованиях при проведении поддерживающей терапии [2, З].
Как и другим базисным средствам, проспидину и МТ свойственна вторичная неэффективность. Однако по сравнению с МТ проспидин чаще вызывал вторичную нечувствительность и его отмена была обусловлена в основном отсутствием эффекта, в то время как отмена МТ была несколько чаще связана с побочными действиями. Особенности клинического эффекта проспидина обусловлены механизмом его антипролиферативного действия, сочетанием противовоспалительного и имму-нокорригирующего действия [8]. В эксперименте и краткосрочных исследованиях установлено, что проспидин по сравнению с циклофосфаном и другими цитостатиками дает более высокий противовоспалительный и анальгетический эффект [I], обладает более низкой способностью к кумуляции, большей (в 4—5 раз) широтой терапевтического действия и не оказывает угнетающего влияния на систему кроветворения [10]. По механизму противоопухолевого и иммунодепрессивно-го действия проспидин по сравнению с другими цитостатиками в меньшей мере ингибирует мито-тическую активность клеток и реже вызывает хромосомные аберрации [10], а по основной точке приложения скорее относится к мембраностабилизирующим препаратам [I].
Полученные нами данные свидетельствуют о целесообразности применения проспидина в режиме пульс-терапии для лечения неблагоприятных вариантов РА. Проспидин в предлагаемом режиме характеризуется удовлетворительной переносимостью, малой токсичностью и быстро нарастающим клиническим эффектом, что расширяет возможности базисной терапии РА.

Таблица 1.  Динамика клинических показателей у больных РА под влиянием терапии проспидином и MT (M ± m)

Показатель	Сроки наблюдения и количество больных
	До лечения	1 мес. (п-62/31)	3 мес. (п-60/29)	6 мес. (п-59/26)	12мес. (п-47/20)
Общая оцена боли, баллы	3,68 ± 0.16	1,56+0,11*"	1,02±0,1Г"	0,90 ± 0,20***	1,05±0,10**
	3,23 ± 0,20	2,41±0,21*	1,89 ± 0.30""	1,59 ± 0,30"*	1,76 ± 0,41*"
Суставной индекс, баллы	34,2 ±1,51	9,72 ± 0,76***	10,44± 0,45***	6,02 ±0,41***	7,72 ±1,39***
	32,44 ±1,80	15,72 ±2,04**	17,31 ±3,43**	15,29 ±5,88**	17,14 ± 6,01**
Длительность утренней скованности, мин.	509,1± 31,0	108,2±15,3***	90,2 ± 9,5***	87,3 ± 8,8***	92,4 ± 8,1***
	460,8±42,5	246,8 ± 38,1*	139,0 ± 22,5**	172,1 ± 28,1**	202,78±21,2**
Количество воспаленных суставов	17,72 ± 0,7	8,42 ± 0,5***	6,3 ± 0,4***	5,9 ± 0,4***	6,4 ± 0,3***
	17,56 ± 0,8	12,48 ± 1,04*	9,56 ± 1,65**	8,28 ± 2,54*	9,86 ± 2,19*
суставов, мм	349,63±4,7	326,1± 4,6*	317,1±5,48*	317,7 ± 9,04*	324,0 ± 9,49*
340,34± 6,85	329,04 ± 6,59	326,3±5,1	320,2 ± 8,3	330,1 ± 8,17
Сила сжатия кисти, мм рт. ст.	28,4 ± 2,77	93,2 ±5,26***	98,5 ± 7,35***	116,1±12,1***	113,75±25,07***
	35,9 ±4,48	49,38 ± 5,01	62,18 ± 6,15*	59,03±7,12*	54,36 ± 9,52*
Скорость ходьбы на 30 м, c	53,07±2,98	24,18±0,83**	21,81±0,75**	20,53±0,53**	19,47±0,64**
	43,14±3,28	32,03±1,38*	30,38±1,20*	27,73±1,44*	28,37±1,61*
Функциональный тест (Lee)	18,02±0,76	3,64±0,41***	3,42±0,46***	3,08±0,40***	2,4±0,65***
	16,96±1,05	9,0 ± 1,17**	8,78±1,38	6,36 ± 2,36***	5,43 ± 2,33**

Примечание: Здесь и в таблице 2: в числителе – проспидин, в знаменателе – МТ. Достоверность различий по отношению к показателям до лечения: * - р < 0,05,** - р < 0,001.

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей у больных РА в процессе терапии проспидином и MT (M ± m)

Показатель	Срок наблюдения
	до лечения	1 мес	3 мес	6 мес	12 мес
СОЭ,мм/ч	39,33 ± 2,03	25,35 ± 2,40*	20,36 ± 1,5**	19,04 ± 2,15"	23,01 ± 1,94*
	41,69±3,70	31,81±2,61*	22, 81± 3,75"	24,71 ± 2,3"	27,50 ± 4,08*
С-РБ(+)	1,84±0, 3	0,50±0,15*	0,95 ± 0,22*	1,37 ± 0,24	1,43 ± 0,43
	1,79 ± 0,42	3,63 ± 0,27	3,92 ± 0,37*	3,73 ± 0.34*	3,99 ± 0,33
Фибриноген, г/л	3,97±0,19	3,29±0,10*	2,78 ± 0,14**	2,92 ± 0,21**	2,4 ± 0,14**
	4,7 ± 0,42	3,63 ± 0,27	3,92 ± 0,37*	3,73 ± 0,34*	3,99 ± 0,33
ЦИК, ед. опт. пл.	95,41± 5,01	72,68 ± 8,85*	69,11 ± 8,90*	60,10 ± 8,91*	58,36 ± 4,60*
	98,30 ± 6,71	91,1± 8,40	84,3 ± 10,31	78,21 ±9,10	85.3±9,11
РФ,титры	411 ± 84,5	148,6 ± 36,7*	141,6 ± 16,1*	121,6 ± 17,0	117,3 ± 8,2***
	400 ± 68,7	236±10,2	204 + 82,5*	252 ± 11,4*	232.0±12,7*
Гемоглобин г/л	122,9±3,89	128,9±3,6	124,5±2,02	126.0±1,98	128,4±2,08
	124,6 ± 3,28	128.3± 2.81	129,8 ±2,81	121.9 ± 2,65	128,4 ±2,16
Эритроциты-1012	4,24*0,11	4,42±,09	4,31 ± 0,05	4,36±0,06	4,45±0,06
	4,34 ± 0.11	4.35 ± 0,10	4,38 ± 0,08	4,05±0,09	4,17±0,12
Лейкоциты,-109	6,87 ± 0,30	7,70 ± 0,31	7,53 ± 0,32	7,52 ± 0,24	7,52 ± 0,21
	7,27 ± 0.34	7,87 ± 0,39	7,72 ± 0,32	7.49 ± 0,43	7,66± 0,32
Тромбоциты 109л	297,9 ± 16,3	306,3 ± 14,5	304,2 ± 11,7	300,3 ± 12,3	297,8 ± 10,6
	320,5 ± 17,6	325,4±17,5	294,2 ± 17,6	291,9 ± 18,2	314,51±28,5

Таблица 3. Общая оценка клинического эффекта пульс-терапии проспидином и МТ у больных РА

Критерий эффективности	Срок наблюдения и число больных
	1 мес (п = 62/31)	3 мес (п = 60/29)	6 мес (п = 59/20)	12 мес (п = 47/20)
Улучшение	36(58) 11(35)	34(56,7) 13(44,8)	27(45,7) 13(50)	21(44,7) 11(55)
Значительное улучшение	13(21) 4(13)	5(8.3) 8(27,6)	11(18.6) 3(11,5)	7(14,9) 1(5)
Ремиссия	-	9(15) 0	8(13,5) 3(11.5)	3(12,7) 2(10)
Отсутствие эффекта и отмена прeпарата*	13(21) 16(52)	12(20) 8(27,6)	13(22,2) 7(27)	13(27,7) 6(30)

Примечание. В числителе — проспидин, в знаменателе — МТ. В скобках — показатель в процентах. * — включены случаи отмены в связи с побочными действиями.

Таблица 4. Побочные действия проспидина и МТ у больных РА в процессе терапии

Проспидин	%	MT	%
Парестезии (преходящие)	9	Стоматит	3,2(3,2)
Дизурические явления (без цис­тита)	6.5	Диспепсические расстройства	6,5 (3,2)
Цистит	1,6 (1,6)	Повышение активности печеночных ферментов	16,1 (3,2)
Преходящая протеинурия	3,2	Церебральные расстройства	3,2 (3,2)
Церебральные расстройства	1,6(1,6)
Аллергические ре­акции (дерматит)	1,6(1,6)	Цитопенический синдром	9.7(6.5)
Всего...	24.7(4.8)		38,7 (19,3)

Примечание. В скобках — частота отмены.

Таблица 5. Частота и причины отмены проспидина и МТ к концу лечения у больных РА (показатели в процентах)

Препарат	Больные с клиническим эффектом	Частота отмены	Причина отмены
			побочные действия	отсутствие эффекта
Проспидин	72	28	4,8	23,2
МТ	68	32	19,3	12.7

PULSE-THERAPY WITH PROSPIDIN AND METHOTREXATE: COMPARATIVE EFFICACY IN RHEUMATOID ARTHRITIS (12-MONTH CONTROLLED STUDY)
B. F. Nemtsov, Е. V. Benenson, 0. V. Timina
Efficiency of pulse-therapy with prospidin (500 mg for 5 days in hospital, 500-1000 mg for a month as maintenance) and methotrexate (30 mg a week i.v. in hospital, 7-10 mg a week as maintenance) was investigated in 93 patients with severe RA. The response to prospidin and methotrexate arose auickly (within 10-14 and 4-5 weeks, respectively) and occurred in 73 and 70% of patients, respectively. Withdrawal of the drug was caused by side effects of methotrexate (19.3%) and resistance to prospidin (23.2%).