ОНКОЛОГИЯ

Вопросы онкологии, том XXIX, № 7, 1983 г., стр. 46 – 50

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОСПИДИНА В КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ  РЕЦИДИВОВ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

Н. А. Винокурова, Л. А. Данова, В. Б. Кондратьев,  М. Л. Гершанович

(НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова)

Комбинированная химиотерапия по схеме PCVP (проспидин + циклофосфан + + винкристин + преднизолон) проведена 32 больным с рецидивом лимфогранулематоза. Регрессия более чем на 50 % первоначального объема опухолевых масс зарегистрирована у 47 % леченных больных, равно как и полная ремиссия, средняя продолжительность которой составила 2,8 мес.
Регресс специфических опухолевых изменений со стороны периферических и медиастинальных лимфатических узлов шел параллельно и регистрировался, в основном, на 1-м курсе химиотерапии. Положительный эффект терапии наблюдался и при легочных специфических поражениях (очаговых и инфильтративных), который усиливался от курса к курсу. Отмечены эффекты и при мягкотканных лимфогранулематозных поражениях, при поражении желудочно-кишечного тракта. Умеренная лейкопения выявилась у 37% больных, тромбоцитопения — у 2 больных. Явления умеренно выраженного токсического полиневрита диагностированы у 12 % больных. Результаты исследования свидетельствуют о несомненной эффективности указанной схемы полихимиотерапии у больных с рецидивами лимфогранулематоза.
Лечение рецидивов генерализованных форм лимфогранулематоза представляет довольно трудную задачу, особенно на фоне проведенных ранее многих курсов химиотерапии, вызвавших у больных резистентность к большинству известных цитостатиков. В связи с этим поиски новых программ химиотерапии, включающих ранее не применявшиеся цитостатики и, особенно, в комбинациях, для решения указанной проблемы представляются весьма актуальными. К подобным противоопухолевым препаратам вполне может быть отнесен проспидин, в той или иной степени активный при лимфогранулематозе, но недостаточно использованный в лечении генерализованных форм этого заболевания. Препарат ранее не применялся при рецидивах лимфогранулематоза с генерализацией процесса и органными поражениями в комбинациях с прочими цитостатиками, несмотря на очевидные преимущества его в этом отношении (отсутствие миелодепрессивного побочного эффекта, своеобразный механизм действия и спектр токсических осложнений).
На основании указанных предпосылок нами были предприняты попытки использования проспидина в схемах комбинированной химиотерапии рецидивов лимфогранулематоза вместе с циклофосфаном, винкристином и глюкокортикоидами (преднизолон).
Комбинированной химиотерапии по схеме, условно названной PCVP, подверглись 32 больных (18 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 19 до 57 лет, причем основной контингент составили лица от 25 до 45 лет. В исследование были включены только больные с рецидивами генерализованных форм лимфогранулематоза (первичные больные лечению по схеме PCVP не подвергались). Распределение больных по стадиям до начала проведения химиотерапии было следующим: IVB стадия—18 больных; IVA — 7; ШБ — б и только 1 больной — с ША стадией лимфогранулематоза. Большинство больных (28 человек) имели продолжительность заболевания от 2 до 8 лет и за этот период неоднократно подвергались специфическому лечению и, в частности, химиогормонотерапии. Так, 29 больных из 32 ранее получили от 6 до 22 курсов химиогормонотерапии с различными цитостатиками, включая циклофосфан, винкристин; 21 больной дополнительно подвергся лучевому лечению. Во всех случаях диагноз лимфогранулематоза был верифицирован гистологическим исследованием биопсированных лимфатических узлов. Основную группу (14 человек) составили больные со смешанно-клеточным морфологическим вариантом заболевания и нодулярным склерозом (9 человек).
Режим введения химиотерапевтических препаратов:
1-й день недели — внутривенная инъекция винкристина 1,5—2 мг (суммарно 6—8 мг);
1-й, 3-й и 5-й дни недели — внутримышечно вводился циклофосфан по 300—400 мг (суммарно 34 г) и проспидин по 200 мг (суммарно 2 г); лечение проводилось на фоне гормонотерапии преднизолоном (30—40 мг в сутки).
Повторные курсы химиотерапии по схеме PCVP с интервалами от 1,5 до 2,5 мес проведены 15 больным. В 3 случаях они являлись поддерживающими, в остальных 12 — лечебными. Повторные лечебные курсы химиотерапии проводили на фоне частичной ремиссии для усиления эффекта от предшествующей химиотерапии.
С началом химиотерапии у большинства больных постепенно исчезали явления интоксикации. Начало регрессии симптомов интоксикации, как правило, определялось к 5—7-му дню терапии по схеме PCVP: нормализовалась температура, уменьшалась потливость, исчезал зуд. Следует отметить быстрое снятие болевого синдрома у больных, которые страдали им в течение длительного времени.
Объективный лечебный эффект после первого курса комбинированной химиотерапии был зарегистрирован у 24 больных, причем у 15 больных достигнута полная ремиссия и у 9 — частичная. Полностью неэффективным оказалось лечение у 2 больных из 32, в 6 случаях отмечена лишь стабилизация процесса на срок до 1,5 мес. Таким образом, для всей группы больных, леченных по схеме PCVP, общая частота ремиссии составила 75 %.
Рассматривая всю группу больных, у которых наблюдался лечебный эффект, следует отметить, что регресс специфических опухолевых изменений на 50% и более наблюдался у 15 больных (46,8%), более 25 до 50 % —у 7 больных (21,8 %), до 25 % —у 2 больных. Уменьшение размеров увеличенных периферических лимфатических узлов у больных происходило очень медленно и в большинстве случаев после 1-го курса химиотерапии по схеме PCVP полного регресса мы не достигали. Уменьшение размеров медиастинальных лимфатических узлов шло почти параллельно с регрессом периферических.
По динамике экстранодальных (органных) поражений при рецидивах генерализованных форм лимфогранулематоза под влиянием лечения по схеме PCVP особый интерес представляют легочные формы (очаговые, инфильтративные, в том числе с изменениями плевры). Из наблюдавшихся очаговых и инфильтративных форм поражения легочной ткани при рецидивах лимфогранулематоза у 20 больных лишь в 4 случаях лечение по схеме PCVP было неэффективным. У остальных 16 больных после 1-го курса комбинированной химиотерапии по схеме PCVP отмечался значительный регресс специфических изменений (более чем на 50%) в легких, что было подтверждено рентгенологическим и клиническим обследованиями. Примером, иллюстрирующим эффективность химиотерапии по схеме PCVP при рецидивных лимфогранулематозных поражений легких, может служить следующее наблюдение.
Больная К., 35 лет (ист. бол. № 7973), поступила в стационар 10.09.81 г. с жалобами на сильный кашель без мокроты, резкую слабость, потливость. Находится под наблюдением НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР с 12.12.79 г.; тогда же диагностирован лимфогранулематоз ШБ стадии (гистологическое заключение № 140 880/79, смешанно-клеточный вариант). После 2 циклов комбинированной химиотерапии по схеме МОРР, которая привела к ликвидации и регрессии всех ранее определявшихся нодальных поражений, с февраля 1980 г. проводилась лучевая терапия по радикальной программе, на фоне которой отмечено прогрессирование процесса (субфебрильная температура, резкая слабость, кашель; рентгенологически — появление увеличенных медиастинальных лимфатических узлов и инфильтрации в нижней доле легкого). В апреле 1981 г. проведен курс химиотерапии вин-бластином — 55,5 мг, зарегистрирована лишь частичная ремиссия продолжительностью около 3 мес. В сентябре 1981 г. проведен курс комбинированной химиотерапии по схеме PCVP в связи с появлением симптомов интоксикации и нарастанием инфильтрации в легочной ткани. Суммарные дозы препаратов составили: винкристин —-6,5 мг, проспидин—1950 мг, циклофосфан — 4300 мг, преднизолон — 900 мг. В результате лечения ликвидированы симптомы интоксикации и зарегистрирован полный регресс специфических изменений в легочной ткани. Ремиссия продолжалась 5 мес.
Обращает внимание тот факт, что в случаях легочных поражений повторные курсы химиотерапии в той же комбинации препаратов, проведенные на фоне частичной ремиссии, оказывались эффективными и позволяли добиться полной ремиссии.
Больной Л., 31 года (ист. бол. № 5112), находился под наблюдением НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР с апреля 1975 г. по поводу гисологически подтвержденного лимфогранулематоза III стадии. На протяжении 4,5 лет получил 13 курсов различных видов химиотерапии, включая 5 циклов МОРР; 4 цикла схемы ЦОРР, монохимиотерапию винбластином и паллиативную лучевую терапию на конгломерат увеличенных парааортальных лимфатических узлов и пораженные поясничные позвонки. Лечение по схеме PCVP предпринято в связи с рецидивом заболевания, выразившимся в появлении очаговой инфильтрации в правом легком размерами 5,0X4,0X3,0 см. С 14.11.79 г. проведен 1-й курс химиотерапии по схеме PCVP (дозы препаратов редуцированы на 25 % из-за развившихся осложнений — лейко- и тромбоцитопения), была зарегистрирована частичная ремиссия. Второй курс той же схемы проведен через 1,5 мес на фоне частичной ремиссии полными курсовыми дозами препаратов. Рентгенологически отмечен полный регресс специфических изменений в легком. Ремиссия продолжалась 7 мес.
Особый интерес представляют 2 наблюдения, касающиеся лимфогранулематозных поражений желудочно-кишечного тракта, трудно поддающихся обычным методам химиотерапии. В первом случае у больного К. (42 лет, ист. бол. № 4197/75) с обширным распространением лимфогранулематозного процесса, специфическим поражением печени, в результате проведенного курса химиотерапии по схеме PCVP наблюдали хороший непосредственный эффект лечения, выразившийся в исчезновении желтухи, уменьшении размеров печени, исчезновении болей в области правого подреберья и улучшении биохимических показателей крови.
Во втором наблюдении (б-ной М., 36 лет, ист. бол. № 1959/79) курс химиотерапии PCVP привел к полной стойкой ремиссии при специфическом тотальном поражении желудка и одновременно инфильтративном поражении нижней доли правого и левого легких; этому же больному проведен повторный курс лечения по той же схеме препаратами в полных дозах на фоне полной ремиссии (подтвержденной рентгенологическим и эндоскопическим исследованиями), продолжающейся, в общей сложности, 10 мес.
Эффективной оказалась химиотерапия с проспидином в схеме и у больных с поражениями плевры и выпотными плевритами, однако число наблюдений его недостаточно (всего 3 больных), чтобы делать окончательные выводы.
Больные с мягкотканными специфическими лимфогранулематозными поражениями (5 человек) также хорошо отреагировали на проведение Сочетанной химиотерапии. В это число наблюдений с поражением кожи и подкожной клетчатки вошел больной со специфическим поражением кожи передней грудной стенки и массивным изъязвлением (больной Б., 26 лет, ист. бол. № 7251/76); до начала сочетанной химиотерапии по схеме PCVP на протяжении 6 лет больному проведено 26 курсов химиотерапии различными препаратами и дополнительно лучевая терапия на область специфического поражения мягких тканей передней грудной стенки; в результате проведенной химиотерапии с проспидином размеры инфильтрата кожи сократились приблизительно на 75 % (первоначальные размеры 36x18 см, после химиотерапии 12x5 см), ремиссия продолжалась около 3,5 мес.
Непосредственный эффект химиотерапии по схеме PCVP при костных поражениях (всего 6 больных) зарегистрирован не был.
При общей для всей группы больных частоте ремиссий при проведении сочетанной химиотерапии, равной 75 %, средняя продолжительность их составила 2,8 мес; 6 больных продолжают оставаться в ремиссии более 4 мес, в одном случае— 11 мес.
Повторные курсы оказались неэффективными у 3 больных, стабилизация опухолевого процесса на срок до 1,5—2 мес зарегистрирована у 3 больных, у остальных 6 отмечен удовлетворительный эффект повторных курсов химиотерапии с регрессией специфических изменений в ткани легких. Следует особо подчеркнуть, что даже при отсутствии объективного эффекта у больных исчезали явления интоксикации и болевой синдром. Средняя продолжительность ремиссии для больных с повторными курсами химиотерапии по схеме PCVP составила 2,7 мес, у 3 больных ремиссии продолжались 6, 7 и 10 мес. По 3 курса схемы PCVP проведено 6 больным и только в одном случае зарегистрирован объективный эффект последнего (в 3 наблюдениях — только субъективный).
Несмотря на то, что серьезных осложнений на 3-м курсе лечения мы не наблюдали, проведение последних, на наш взгляд, оправдано лишь в отдельных случаях.
Комбинированная химиотерапия по схеме PCVP, как показали проведенные наблюдения, сопровождается минимумом осложнений (особенно если учесть отягощенность контингента больных по прошлым многократным курсам специфического, в том числе комбинированного химиолучевого лечения).
Умеренно выраженная лейкопения — от 2,0х109/л до 2,5Х109/л — наблюдалась у 12 из 32 больных (37 %), получавших первый курс комбинированной химиотерапии, и у 6 из 15 — при проведении повторного курса. Тромбоцитопения с числом тромбоцитов до 75,0х1012/л с быстрым восстановлением показателей до исходных зарегистрирована у 2 больных.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсические расстройства, стоматит, обострения хронического холецистита) наблюдались у 4 больных при проведении первичных курсов PCVP и у 4 — при повторных курсах. Умеренно выраженные явления токсического полиневрита (парестезии кожи лица, онемение конечностей), характерные как для проспидина, так и для винкристина, отмечены только у 4 больных из 32 при первичных курсах (12,5%). Несколько чаще эти явления наблюдались при повторных курсах. Тяжелых неврологических осложнений мы не наблюдали.
У 3 больных из 32 отмечена аллопеция через 2—3 нед после окончания полихимиотерапии, у 2 больных развился флебит верхних конечностей, в 2 наблюдениях — острый цистит («циклофосфановый») асептический.
В заключение следует сказать, что схема полихимиотерапии (проспидин + циклофосфан + винкристин + преднизолон) эффективна для лечения больных с рецидивами генерализованных форм лимфогранулематоза. Если учесть, что лечению по схеме PCVP подвергались лишь больные с далеко зашедшими формами лимфогранулематоза, длительным анамнезом заболевания и полностью рефрактерные к предшествующим курсам химиотерапии, то даже и такие результаты представляются нам удовлетворительными.