Эффективность химиолучевого лечения рака гортани проспидином в  зависимости от последовательности лучевого и лекарственного компонентов

 А.В. Ваккер, А.А. Кладиев

Разработка различных органосохраняющих методик лечения новообразований любой локализации и головы и шеи, в частности  уже давно является приоритетным направлением. Особую значимость имеют методы позволяющие сохранить гортань, т.к. удаление гортани является калечащей операцией. Ведущее место в программах органосохранного лечения рака гортани занимает химиотерапия [1,2,3,10]. С целью повышения эффективности лучевого лечения рака гортани в ЛОР отделении НИИ онкологии им. Н.Н. Александрова в 1974 -–94 гг. мы применяли отечественный химиопрепарат проспидин, хорошо зарекомендовавший себя в эксперименте и клинике [4,5,6,7,8,9].

В связи с возобновлением производства этого, на наш взгляд хорошего препарата, широко и успешно применявшегося нами ранее, считаем целесообразным ознакомить врачей с результатами химиолучевого лечения проспидином больных раком гортани и проанализировать значение последовательности сочетания лучевого и лекарственного компонентов. Проспидин применен нами у 1400 больных раком гортани, глотки, языка, верхней челюсти и др.

В данном сообщении, с целью изучения влияния на эффективность лечения последовательности сочетания лучевого и лекарственного компонентов, анализированы результаты химиолучевого лечения с проспидином 821 пациента раком гортани. Женщин   - 24, мужчин – 797. Основная часть пациентов находилась в возрасте 40-60 лет, лица моложе 40 и старше  70 лет составили 12,5%. Распространенность опухолевого поражения гортани и регионарных метастазов у анализированных больных определялась в соответствии с Международной классификацией злокачественных новообразований по системе TNM, четвертое издание 1989г. Распространенность процессов соответствовала:  Т1 – у 175 (21,3%) больных; Т2 – у 116 (14,1%) человек; Т3 – у 444 (54,1%) пациентов и Т4 – у 86 (10,5%) больных. Приведенные данные свидетельствуют, что у 64,6% человек имелись распространенные процессы соответствовавшие Т3-4. Кроме первичного очага у 248 (30,2%) больных выявлены также регионарные  метастазы, расцененные как N1 – у 22,6%; N2 – у 6,5%; N3 – 1,1% (T1N1-2 – 6,7%; T2N1-2 – 17,1%; T3N1-3 – 37,5%; T4N1-3 – 65,4%). В гортани опухоли локализовались: в среднем отделе – у  166 (20,2%) пациентов, в вестибулярном отделе – у 118 (14,4%), в вестибулярном и среднем отделах – у 324 (39,5%), все отделы были поражены у 101 (12,3%) и у 112  (13,6%) человек рак гортани распространялся на глотку. При морфологическом исследовании опухолей, у абсолютного большинства больных был верифицирован плоскоклеточный ороговевающий (78,9%) или неороговевающий (14,4%) рак. Другие формы рака имели место у 6,7% больных.

Из общего числа больных 800 человек получали проспидин одновременно с облучением, а 21 больному (вторая группа) лечение проведено последовательно: вначале закончена химиотерапия проспидином, а потом проводилось облучение. Среди больных второй группы у 19 человек опухоли занимали вестибулярный или вестибулярный и средний отделы и у 2 пациентов рак распространялся на все отделы гортани и на гортаноглотку. Распространенность процесса соответствовала: T3N0-12; T3N1-8 и T4N3-1. У всех пациентов при морфологическом исследовании верифицирован плоскоклеточный ороговевающий или неороговевающий рак. Общее состояние больных было удовлетворительным. Сравнивая распространенность опухолевых процессов в обеих группах больных следует отметить, что среди пациентов получавших одновременное химиолучевое лечение у трети (35,4%) больных опухоли среднего и вестибулярного отделов соответствовали T1-2, а у 63,6% - T3-4. В группе больных с последовательным лечением у всех пациентов процессы соответствовали T3-4.

Методика лечения: Лучевая терапия осуществлялась по классической дробно – протяженной методике на отечественных гамма–терапевтических аппаратах «Луч», «Рокус», и др. Суммарная доза облучения 70Гр.

Схема введения препарата в обеих группах больных была одинакова. Проспидин вводился внутримышечно за 1-3 часа до облучения, ежедневно утром, начиная с 50мг. Через каждые 2-3 дня дозу препарата увеличивали на 50мг., стараясь достичь разовой дозы 200мг и суммарной 5000-6000мг.

При одновременном химиолучевом лечении 800 больных у 90,8% пациентов разовая доза составляла 100мг проспидина; у 7,1% - по 150мг и только у 1,5%  - по 200мг. Суммарные дозы проспидина при одновременном химиолучевом лечении составляли: 27,9% больных получили не более 3000 мг проспидина, 35% - 3100-4000мг, 30,7% - 4100-5000мг и только 6,4% пациентов введено более 5000мг проспидина.

Общее состояние больных во время лечения страдало редко, несмотря на наличие у 33,5% различных сопутствующих заболеваний. Лучевые реакции наблюдались практически при тех же дозах телегамматерапии, что и при только лучевом лечении, но островчатые эпителииты возникали у большего числа больных (в 1,5 раза), обычно при дозах проспидина около 3000мг. Реакции на проспидин своеобразны. Первой реакцией является небольшая тошнота – 20,9±2,4%, которая может заканчиваться легкой рвотой – 17,5%. Далее появляются парэстезии в области губ, языка и особенно пальцев рук – 16,2%; высыпания на коже, кожный зуд – 11,5±1,9%; белок в моче – 9,8%; общая слабость – 12,4% и только у 3,5% - небольшая лейкопения. Различные другие реакции наблюдались у 5,8% больных. После прекращения введения препарата реакции быстро исчезали, после чего введение препарата возобновлялось с 50мг, но не доводилось до прежней дозы. Уменьшить разовую дозу пришлось у 9,5% больных и прекратить его введение раньше рекомендовавшейся дозы (5000-6000мг) пришлось у 23,4% больных, но ни в одном случае проспидин не вызывал тяжелых осложнений. Прерывать или прекращать лучевую терапию из-за реакций на препарат не приходилось.

В группе больных с последовательным химиолучевым лечением разовые дозы проспидина  составили: 100мг – 3 (14,3%) больных; 150мг – 11 (52,4%) человек и 200мг – 7 (33,35) пациентов. Суммарные дозы: до 3000мг. получил 1 больной: 3000-4000мг – 10 человек и 4000-5000мг – 10 пациентов.

В процессе химиотерапии у больных этой подгруппы наблюдались реакции: тошнота – у 2 человек; рвота – у 2 пациентов; парэстезии у 6 и у одного больного наблюдалась токсикодермия. В виду возникновения выраженных реакций у двух человек химиотерапию пришлось прервать на 8-10 дней и уменьшить разовую дозу, а у двух пациентов – прекратить введение препарата. У 6 человек реакции на препарат полностью отсутствовали. Сопутствующие заболевания не обострялись. Лучевые реакции во время лучевой терапии не отличались от таковых при обычном облучении.

Наблюдение за состоянием опухоли во время лечения показало, что при одновременном химиолучевом лечении опухоли регрессировали по мере увеличения дозы облучения Во второй группе (при последовательном химиолучевом лечении) во время химиотерапии у большинства пациентов регрессия новообразования не наблюдалась или была незначительной. Так у 9 больных после окончания химиотерапии опухоли визуально не изменились, у 9 пациентов – уменьшились незначительно и только у трех человек отмечена значительная регрессия опухоли. Во время последующей лучевой терапии у 2 больных новообразования уменьшились незначительно, у 11 – регрессия новообразований была значительной и у 8 человек опухоли гортани после лечения не определялись. В последующие после окончания лечения месяцы, регрессия новообразований продолжалась и через 3-4 месяца опухоли не определялись у всех леченных [9]. При проверке результатов лечения в этой группе через 5-7 лет установлено, что рецидивы опухолей возникли у 4 больных в течении 0,5-2 лет и больным произведены ларингэктомии, а у 17 человек гортань удалось сохранить.

Сравнение эффективности лучевого и одновременного химиолучевого с проспидином лечения больных раком гортани (первая группа) свидетельствует, что проспидин на 10% улучшает результаты лечения и уменьшает число регионарных метастазов возникающих после лечения (2,6%). Лучшие результаты получены у больных с новообразованиями среднего отдела, худшие при опухолях всех отделов гортани. Проспидин несколько увеличивает число островковых эпителиитов при лучевом лечении, но поздних реакций и осложнений на препарат, а также увеличения числа поздних лучевых осложнений не отмечено.

Итак приведенные данные свидетельствуют, что проспидин прост в применении, малотоксичен, хорошо переносится больными, не дает тяжелые, угрожающие жизни осложнения, редко обостряет сопутствующие заболевания и не ухудшает общее состояние больных, поэтому может применяется амбулаторно.

Сравнивая результаты последовательного и одновременного химиолучевого лечения следует отметить, что при последовательном лечении больные лучше переносили химиотерапию, поэтому около 25% пациентов получали большие разовые и суммарные дозы, чем при одновременном курсе лечения. Так 7 из 21 человека получали по 200мг, 11 – по 150мг; и только 3 – по 100мг. При одновременном лечении разовую дозу по 200мг получали всего 1,5% пациентов; по 150мг – 7,1% и по 100мг - 90,8%.

Непосредственные результаты лечения в обеих группах были одинаковы. Однако через 5-7 лет после окончания лечения среди лиц получивших  одновременную химиолучевую терапию здоровы оказались 66,3±4%, а после последовательного – 80,9±8% (различия статистически не достоверны), но последовательное лечение занимает значительно больше времени (~ 30-40 дней). Учитывая большую распространенность опухолей и даже большие процессы в группе больных с последовательным применением химио- и лучевого компонентов, лучшие результаты в этой группе могут быть связаны только с методикой лечения.

В обеих группах больных зависимости эффективности лечения от локализации опухоли в гортани, разовой и суммарной доз проспидина (после 3000 мг) не установлено [5].

1.     Андреев В.Г., Гулидов И.А. Пути оптимизации лучевой терапии больных раком гортани// Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге III тысячелетия: Тез. докл. – М., 2000. – С.38-39.

2.     Голдобенко Г.В., Ткачев С.И., Барканов А.И. Радиомодификаторы при лучевом лечении онкологических больных: Тез. II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23-26 мая 2000 г. – С.343.

3.     Кропотов М.А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи// Практическая онкология. – 2003. – Т.4. - №1. – С.1-8.

4.     Лесная Н.А. Противоопухолевое и токсическое действие комбинации проспидина и циклофосфана// Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухоли. Материалы Всесоюзного совещания, Черноголовка. – 1980. – вып. II. – С.76-78.

5.     Лесная Н.А. Проспидин в комбинациях с аранозой и СКС-87 // Российский биотерапевтический журнал. – 2003. – Т.1, №1. – С.30.

6.     Пачес А.И., Огольцова Е.С., Титиевская В.В. Проспидин новое противоопу- холевое средство // – Сб. тр. ВНИХФИ. – М., 1973. – вып. III. – С.101-104.

7.     Погосов В.С., Чернов В.А., Антонив В.Ф. Проспидин новое противоопухоле- вое средство // Сб. тр. ВНИХФИ. М., 1973. – вып. III. – С.92-96.

8.     Проспидин новое противоопухолевое средство/ Л.С. Евсеенко, В.А. Барсель, В.В. Дисветова, Р.С. Орлова // Сб. тр. ВНИХФИ. - М., 1973. – вып. III. - С. 199-202.

9.     Проспидин в комбинации с аранозой и цисплатином/ Н.А. Лесная, Е.М. Трещалина, А.А. Кладиев, В.И. Романенко // Российский биотерапевтичес- кий журнал. – 2006. – Т.1. – с.16-17.

10.                Laramore G.E., Coltrera M.D., Karen J.H. Tumors of Head  and Neck // Clinical Oncologu. 8 ed./ Ed. Rubin Ph. Philadelphia: W.B. 2001/ P.405-461/

ТАБЛИЦА

 Разовые и суммарные дозы проспидина в зависимости от методики введения препарата.