ОНКОЛОГИЯ

Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухоли

Материалы Всесоюзного совещания,

Черноголовка, 1980, II, стр. 76 - 78

Н. А. ЛЕСНАЯ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ КОМБИНАЦИИ ПРОСПИДИНА И ЦИКЛОФОСФАНА

Онкологический научный центр АМН СССР, Москва             

Проспидин (новое противоопухолевое средство) привлек наше внимание как компонент для комбинирования с циклофосфаном по ряду причин. Препараты несколько отличаются по механизму действия. Проспидин в отличие от циклофосфана обладает мембранотропным действием. Циклофосфан повреждает кроветворение и желудочно-кишечный тракт, а проспидин в терапевтических дозах практически не угнетает кроветворение и не оказывает других серьезных побочных влияний. Поэтому, предполагая, что побочные действия не будут накладываться друг на друга, мы считали возможным исследовать препараты в комбинации в полных терапевтических дозах и тем самым выявить максимальные возможности комбинированного воздействия.

Результаты исследования комбинации проспидина с циклофосфаном представлены в данной работе.

Эксперименты проводили на мышах с перевиваемыми солидными опухолями (эпидермоидный рак легкого LLС, аденокарцинома толстой кишки АКАТОЛ, рак шейки матки РШМ-5) и гемоцитобластозом Lа. Лечение мышей с лейкозом Lа начинали через 24 часа, а с LLС, АКАТОЛом и РШМ-5—через 48 часов после трансплантации опухоли. Препараты раздельно и в комбинации применяли в оптимальных режимах. Оптимальный режим для циклофосфана—двукратное введение в дозе 100 мг1кг с интервалом в 96 часов, для проспидина—ежедневное введение в дозе 150 мг1кг в течение 5 дней. В группе с комбинированной химиотерапией, где по режиму лечения инъекции препаратов приходились на первый и последний дни курса, циклофосфан и проспидин вводили одновременно. Результаты оценивали но степени ингибирования роста опухоли и увеличению продолжительно жизни. Излеченными считали животных, которые выживали и не имели опухоли к 60-му дню после окончания курса лечения.

Следует отметить, что, как и предполагалось, применение комбинантов в максимально-переносимых дозах (МПД) не сопровождалось усилением токсичности.

Комбинированное введение препаратов в оптимальных режимах подавляет рост АКАТОЛа в большей степени, чем каждый из комбинантов отдельности. В то же время комбинация незначительно или совсем не продлевает сроков жизни животных в сравнении с одним проспидином или циклофосфаном. В данном случае эффект комбинации менее, чем аддитивный.                                                   

В опытах на мышах с лейкозом Lа Проспидин оказался неактивным. Тем не менее, он усиливал антилейкозное действие циклофосфана. Один циклофосфан излечивал 75% мышей, а в сочетании с проспидином — 100%.

Комбинированное действие проспидина и циклофосфана на LLС вызывает синергический эффект. Комбинация не только подавляет рост  LLС в большей степени, чем ее ингредиенты, но и излечивает до 100% мышей, в то время как одним циклофосфаном (наиболее активным ее компонентом) можно получить кратковременную регрессию опухолей или излечить не более 50% мышей.

Необходимо отметить, что ингибирующее действие проспидина наиболее выражено на 10-й день после окончания лечения. Максимально эффект циклофосфана и комбинации проявляется через 2 недели.

Для проявления противоопухолевой активности комбинации существенное значение имеет схема ее применения. Изучение комбинации при различных режимах введения показало, что при одной и той же курсовой дозе лучшие результаты можно получить при одновременном введении проспидина и циклофосфана в МПД в оптимальных режимах.

При последовательном введении препаратов, когда инъекции циклофосфана предшествуют инъекциям проспидина, активность комбинации больше активности одного циклофосфана, но меньше, чем при одновременном лечении комбинантами.

Инверсный порядок введения приводит к снятию терапевтического эффекта комбинации. Применение проспидина за 2 часа до циклофосфана во 2-й и 6-й день лечения столь же эффективно, как и одновременное их введение в эти же дни.

Проспидин — менее активный препарат, чем циклофосфан, тем не менее он потенцирует противоопухолевое действие циклофосфана, а эффект потенцирования не уменьшается при снижении дозы проспидина до 1/2 или 1/3 МПД. В то же время уменьшение дозы циклофосфана до 1/2 МПД снижает терапевтическую эффективность комбинации.

В заключение можно отметить следующее. Повышение избирательности действия циклофосфана с помощью проспидина, стойкость противоопухолевого эффекта комбинации делают эту комбинацию перспективной для химиотерапии злокачественных опухолей, что позволяет рекомендовать ее для клинического испытания. Можно рассчитывать, что применение комбинации циклофосфана с проспидином на опухолях человека, чувствительных к каждому из ее ингредиентов, с учетом правильного выбора режима лечения позволит выявить силу и направленность её противоопухолевого действия в клинике.