Л.В. Платинский, отделения химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН       

Амбулаторная химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи

В группу злокачественных опухолей головы и шеи (ОГШ) традиционно включают раки, исходящие из полости рта, глотки, гортани, полости носа, параназальных синусов. Кроме этого, сюда относят опухоли слюнных желез и иногда щитовидной железы. Химиотерапию ОГШ отличают специфические особенности, связанные с трудностью приема лекарственных препаратов через рот, опасностью появления рвотных реакций, возможностью возникновения кровотечения и недостаточностью питания у многих пациентов. Взгляды большинства специалистов на химиотерапию (ХТ) указанных новообразований претерпели существенные изменения: от выраженного скептицизма в 70-е годы до оптимистических сообщений после внедрения в клиническую практику таксотера, таксола, гемзара и топотекана. Помимо классического паллиативного использования противоопухолевых препаратов у больных с рецидивом заболевания или метастазами в последнее 10-летие отмечается стремление интегрировать ХТ в комбинированное лечение. В настоящее время химиотерапия ОГШ включает в себя три лечебные позиции:

·         неоадъювантная химиотерапия, предназначенная для уменьшения опухоли перед локальным лечением (операцией или лучевой терапией);

·         адъювантная химиотерапия, направленная на предотвращение рецидивов или метастазов;

·         химиотерапия, применяемая с лечебной целью, при обширном или распространенном процессе у больных с метастазами или далеко зашедшей стадией заболевания, когда оперативное вмешательство или лучевая терапия невозможны [2, 14, 37, 49, 58, 63].

Сравнительная оценка результатов химиотерапевтических исследований нередко затруднена из-за гетерогенности ОГШ и несогласованности критериев оценки у различных исследователей [60]. Сумбур относительно оценки размеров опухоли связан с включением в измерение области инфекции вокруг опухолевой язвы, фиброза, отека или рубцовых изменений. Уменьшение этих явлений иногда расценивается как эффект. Кроме того, оценка результатов химиотерапии объясняется сложностью измерения опухолевых образований в придаточных пазухах носа и в полости рта.

ОГШ являются относительно химиорезистентными, и лишь ограниченное число препаратов обладает определенной активностью при опухолях этой локализации [10].

Сводные данные о применении отдельных препаратов, средняя эффективность которых при ОГШ превышает 20% (с учетом современных критериев оценки лечения), представлены в таблице 1.

Таблица 1

Эффективность отдельных препаратов при ОГШ

Метотрексат, вводимый в дозах от 20 до 40 мг/м2 внутривенно или внутримышечно, остается препаратом, наиболее часто применяемым онкологами с паллиативной целью [41, 46]. Ремиссии от монотерапии метотрексатом неполные и не превышают трех месяцев.

Блеомицин как отдельный препарат в настоящее время практически не применяется, но нередко включается в комбинации с метотрексатом или цисплатином [1, 5, 6].

С введением в клиническую практику цисплатина отмечается всплеск интереса к химиотерапии ОГШ. Препарат, возможно, является самым активным лекарством при лечении ОГШ и, что немаловажно, обладает противоопухолевым действием в любом дозовом режиме [18, 67]. Рандомизированные исследования показали отсутствие разницы в эффективности при использовании высоких (120 мг/м2) и средних (60 мг/м2) доз цисплатина, равно как и при применении умереннотоксичного режима (20 мг/м2 ежедневно, 5 дней) [64].

Многочисленные исследования, стимулируемые высокой активностью и легендарной токсичностью цисплатина, были направлены на синтезирование аналогов препарата и привели к созданию карбоплатина, показавшего аналогичную активность и меньшую токсичность [7, 17]. Карбоплатин, применяемый 1 раз в месяц в дозе 400 мг/м2 или фракционно по 80 мг/м2 в течение 5 дней, вызывал объективное улучшение у 20-30% больных [28, 31].

Особые надежды возлагаются на некоторые современные препараты, продемонстрировавшие активность при ОГШ: ифосфамид, таксол, таксотер, гемцитабин, топотекан. Ифосфамид - в дозах от 5 до 17 г/м2 на курс - вызвал объективное улучшение у 9,5% - 42% (в среднем у 32%) больных [15, 51]. К новейшему классу препаратов, эффективных при ОГШ, относятся таксаны [2, 33, 56, 65]. Топотекан [55] и гемцитабин [19] вызывают объективное улучшение у 29% (5 из 17 больных) и 13% (7 из 54 больных) соответственно. Отечественный препарат проспидин, производство которого было прекращено несколько лет назад и возобновлено в самое последнее время, показал высокую эффективность при раке гортани (72%) и злокачественных новообразованиях носоглотки (27%) [3, 4, 6]. Незначительную активность при монохимиотерапии показали антрациклины, винкаалкалоиды, включая навельбин, а также митомицин и производные нитрозомочевины [34]. Тем не менее, нельзя исключить значение антрациклинов при низкодифференцированном раке и раке слюнных желез.

Полихимиотерапия. В многочисленных исследованиях были изучены почти все возможные комбинации, включающие метотрексат, блеомицин, цисплатин и фторурацил в самых разнообразных дозах и режимах. Достоверно установлено, что схемы, включающие производные платины с блеомицином, были активнее платинонесодержащих комбинаций [1, 5, 41, 67]. Наивысший процент полных ремиссий при рецидивах заболевания составил 24% [36]. Важным достижением в ХТ ОГШ явилась комбинация, включающая цисплатин с фторурацилом, основанная на экспериментальных исследованиях, указывающих на синергизм между этими препаратами. Уже первые работы продемонстрировали высокую эффективность комбинации при рецидивах заболевания - 78% (27% полных ремиссий) [44, 66]. Однако последующие исследования не подтвердили указанные результаты [9, 27, 53]. В дальнейшем энтузиазм к применению комбинации при рецидивах заболевания уменьшился в связи с отрицательными результатами, полученными при оценке продолжительности жизни. Кроме того последние данные рандомизированных испытаний, сравнивающих применение цисплатина и фторурацила с другими комбинациями и даже отдельными препаратами не продемонстрировали преимущества схемы [12, 13, 43, 48]. Тем не менее, эта комбинация остается самой популярной и является у многих онкологов методом выбора для лечения как распространенного процесса, так и в качестве неоадъювантной химиотерапии. По сводным данным эффективность схемы "цисплатин + фторурацил" при неоадъювантной химиотерапии составляет 79%, а при рецидивах заболевания - 31%.

Испытания менее токсичного режима, включающего карбоплатин с фторурацилом, показали активность, эквивалентную цисплатину с фторурацилом [31, 39, 52]. Основанная на экспериментальных данных и активная при других злокачественных опухолях комбинация цисплатина с этопозидом не выявила преимущества перед монохимиотерапией цисплатином [50].

Таксаны занимают ведущее место в химиотерапевтических схемах последних лет [2]. Так, режим "таксол + цисплатин" привел к 39% полной и 33% частичной ремиссии [1], а комбинация "таксотер + цисплатин" вызвала у больных местнораспространенным раком общий эффект в 78% случаев [59]. Добавление к последней схеме фторурацила и лучевой терапии привело к полному эффекту у 100% (!) больных [24]. Режим "таксол + ифосфамид + цисплатин" обусловил объективное улучшение у 54% больных.

Несмотря на то, что комбинация нескольких препаратов по данным большинства авторов может вызвать более высокую эффективность, чем монохимиотерапия, преимущества в продолжительности жизни при рецидивах, метастазах или неоперабельных формах заболевания не установлено [8, 22, 48].

В отделении амбулаторных методов диагностики и лечения РОНЦ РАМН химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи всегда являлась объектом особого внимания, и отношение к ней можно охарактеризовать как разумный, осторожный оптимизм [4-6].

В статье отражены поиски активных комбинаций противоопухолевых препаратов при злокачественных опухолях головы и шеи, приведены данные об их эффективности и токсичности.

С 1977 г. амбулаторная химиотерапия проведена 327 больным ОГШ, которые получили 825 курсов лечения. Каждый больной получил от 1 до 9 курсов (в среднем 2,5 курса). Характеристика больных представлена в таблице 2.

Диагноз у всех больных подтвержден морфологически: гистологически - у 121 (37%) больного, цитологически - у 206 (63%) больных. Размеры опухоли или метастазов определялись с помощью сантиметровой ленты, данных ультразвукового, рентгенографического и компьютерного исследования. В полости рта размеры опухоли определялись специальным штангенциркулем. Предполагаемая продолжительность жизни - не менее двух месяцев. Рацион питания - не менее 2000 ккал/сут.

Таблица 2

Характеристика больных.Средний возраст больных - 54 года (от 20 до 72 лет)

Предшествующая лучевая терапия заканчивалась, по меньшей мере, за 1 месяц до начала химиотерапии. Показатели крови перед началом лечения составляли: лейкоциты - не менее 4 х 109/л, тромбоциты - не менее 130 х 109/л, гемоглобин - не менее 90 г/л, креатинин - не более 120 мкмоль/л, мочевина - не более 8 мкмоль/л, билирубин - не более 20,5 мкмоль/л. При наличии воспалительного компонента в опухоли предварительно назначались антибиотики. Проводилась пункция периферии опухолевого конгломерата с целью исключения воспаления или постлучевых повреждений и более точного определения размера опухоли. Сведения о схемах и режимах химиотерапии, разработанных или адаптированных для амбулаторного применения, представлены в таблице 3.

До 1987 г. изучались в основном 3 комбинации препаратов с обязательным включением метотрексата: МОВ (схема, наиболее эффективная по данным зарубежных исследователей [40]), CMPr (в схему входил отсутствующий длительное время проспидин, потенцирующий активность циклофосфана) и САМО (к популярной схеме САМ добавлен винкристин с целью не менее популярной в то время синхронизации опухолевых клеток). После внедрения нами в амбулаторную практику цисплатина последний становится основным компонентом всех комбинаций, добавляется к наиболее эффективной схеме МОВ (с метотрексатом и без него).

Таблица 3

Схемы и режимы амбулаторной химиотерапии, применяемой при ОГШ

Затем, ориентируясь на высокие результаты, полученные зарубежными исследователями, изучалась комбинация фторурацила с цисплатином. Оказались удачными попытки повысить эффективность указанной схемы включением в нее блеомицина PFB или митомицина с этопозидом MEPF. Последнюю комбинацию можно рассматривать как известную схему MEP с добавлением фторурацила. После того, как установлена высокая активность таксанов при ОГШ, включение их в комбинации оставалось делом времени. И, наконец, новая оригинальная схема "ифосфамид + карбоплатин" СpI, возможно, послужит основой для создания более эффективных комбинаций.

Все больные распределены на три группы, тактика лечения в которых различалась в зависимости от распространенности процесса и предшествующей лучевой терапии (схема 1). Эффективность оценивалась по стандартной методике. Оценка результатов лечения на первом этапе осуществлялась по системе 4, 3, 2, 1, 0. Затем оценка эффективности была пересмотрена и адаптирована к современным критериям. Полная ремиссия - полное исчезновение опухолевого процесса, частичная ремиссия - уменьшение размеров опухоли более, чем на 50%. Стабилизация - уменьшение размеров опухоли менее, чем на 50%, или увеличение размеров не более, чем на 25%. Прогрессирование процесса - увеличение размеров опухоли более, чем на 25%. Сведения о результатах применения различных комбинаций противоопухолевых препаратов представлены в таблице 4.

В данной таблице выявляется довольно большой диапазон эффективности различных схем химиотерапии (от 26 до 71%), что объясняется следующими факторами. Малая эффективность схемы PF совпадает с некоторыми зарубежными данными и, возможно, вызвана предшествующей лучевой терапией у большинства больных и более низким, чем в стационаре, дозовым режимом. Не отрицая относительно высокой активности комбинаций препаратов CMPr и САМО, следует сказать, что после получения первых положительных результатов при низкодифференцированных раках полости рта и глотки больные с указанными локализациями "подбирались" специально для лечения по этим схемам. Одна из наиболее эффективных, но и самая токсичная комбинация - ВОМР, - применялась у пациентов, находящихся в наилучшем общем состоянии (среднее состояние по ВОЗ - 0,9). В группе больных, получавших новую схему СpI, большинство не подвергались ранее лучевой терапии.

Cхема 1

Тактика амбулаторной химиотерапии больных злокачественными опухолями головы и шеи

* ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, БЭ - без эффекта СТ - симптоматическая терапия

Таблица 4

Эффективность различных комбинаций противоопухолевых препаратов при ОГШ

Все ранее сказанное указывает на множество факторов, влияющих на объективную оценку результатов химиотерапии при ОГШ. Один из выводов, который мог быть сделан из таблицы, - близкая активность комбинаций с включением препаратов платины и схем, не содержащих цисплатина. Из 159 пациентов, получающих химиотерапию с включением препаратов платины, объективный эффект выявлен у 74 (46,5%), а из 168 больных, леченных комбинациями препаратов, не содержащих цисплатин (MOB, CMPr, CAMO), объективное улучшение получено у 62 (36,9%) человек. С нашей точки зрения ухудшает показатели платиносодержащих схем широко используемая, но малоактивная в амбулаторных условиях комбинация PF. Теоретическое исключение ее из анализа повышает общую эффективность остальных комбинаций с включением цисплатина до 56%.

Определенный прогресс в химиотерапии ОГШ отмечается в последний период (с 1992 г.). При использовании схем BOMP, MEPF, TPF, CpI удалось получить объективное улучшение у 39 из 64 больных (61%). Применение рутинных комбинаций противоопухолевых препаратов позволило достигнуть объективного эффекта у 72 (27%) из 263 больных.

Опухоли различных локализаций проявляют неодинаковую чувствительность к химиотерапевтическим воздействиям (таблица 5).

Самые хорошие результаты получены при лечении рака глотки и рака слизистой полости рта, а рак челюсти показал наибольшую резистентность к химиотерапии. Малое число больных не позволяет правильно оценить результаты лекарственного лечения рака губы и рака придаточных пазух. Особняком находится рак кожи головы. Не все исследователи относят указанную патологию к ОГШ. Несмотря на то, что поверхность кожи головы и шеи составляет всего 10% от поверхности тела, злокачественные опухоли этой области составляют до 80% всех кожных опухолей [35]. Мы включили в исследование 11 больных раком кожи головы для подтверждения относительно высокой эффективности (55%) химиотерапии. Близкие результаты получены у зарубежных авторов [54].

Таблица 5

Эффективность химиотерапии в зависимости от локализации первичной опухоли

Как указывалось ранее, гетерогенность ОГШ затрудняет сравнительную оценку результатов лечения у различных авторов. Так, например, лишь в отдельных работах встречаются указания на эффективность химиотерапии в зависимости от морфологического строения опухоли. Считая важным указанное обстоятельство, приводим сведения о результатах лечения при различных гистологических формах новообразований (таблица 6).

Эффективность химиотерапии при плоскоклеточном высокодифференцированном раке существенно ниже, чем при низкодифференцированных опухолях. Включение в схемы производных платины с таксотером определенно улучшает результаты лечения плоскоклеточного рака. Относительно высокая чувствительность железистого рака объясняется использованием при этой патологии эффективной схемы САМО и отсутствием предшествующей лучевой терапии. При остальных морфологических структурах опухолей объективное улучшение достигается менее чем в 30% случаев. Существенное влияние на результаты химиотерапии оказывает предшествующая лучевая терапия (таблица 7). Общая эффективность в группе предварительно не леченных больных вдвое выше, чем у пациентов, ранее получавших лучевое воздействие на объект химиотерапии. По отдельным комбинациям противоопухолевых препаратов разница в эффективности составляет 11-42%. Указанные сведения относятся к тем случаям, когда интервалы между лучевой и химиотерапией превышают 1,5-2 мес. При промежутках менее 1 месяца речь идет о сочетанном лечении, которое является предметом специального исследования.

Помимо вышеописанных факторов на эффективность химиотерапии оказывают влияние "стандартные" причины: общее состояние больного, объем опухолевой массы, локализация метастазов, - которые в данной статье не рассматриваются.

У 24 больных, получавших химиотерапию без эффекта, применялась иммунотерапия: интрон А вводился в дозах 2,5-3 млн. ед. через день, суммарно 25-30 млн. ед. Объективное улучшение зафиксировано у 2 (8,3%) пациентов, что совпадает с данными зарубежных исследователей [47].

У многих больных не представлялось возможным определить продолжительность ремиссии и жизни. 37 пациентов оказались за пределами России, в странах СНГ и выпали из исследования. 55 человек, из которых 21 получали ХТ с эффектом, не смогли прибыть для обследования или на очередной курс лечения из-за материальных трудностей. 8 больных приобрели дорогостоящие препараты (таксотер, ифосфамид, митомицин, зофран) только на 1-2 курса.

Таблица 6

Эффективность химиотерапии в зависимости от гистологического строения опухоли

Следует отметить, что социальный статус большинства пациентов являлся неблагоприятным, поэтому многим иногородним пациентам приходилось назначать ХТ рутинными (в то же время менее дорогими) препаратами. В 70-80-е годы в связи с дефицитом препаратов, в частности, блеомицина, не всегда удавалось проводить повторные аналогичные курсы ХТ.

Были и положительные моменты, из-за которых невозможно определить влияние ХТ на продолжительность ремиссии и жизни: у 21 больного, леченного с эффектом, появилась возможность через 1 мес после окончания ХТ провести лучевую терапию, а 41 (ранее неоперабельный) больной подвергся операции (5 - в ОНЦ, остальные - в больницах г. Москвы или по месту жительства).

Таблица 7

Результаты химиотерапии в зависимости от предшествующей лучевой терапии

Тем не менее, продолжительность ремиссии изучена у 194 больных, а продолжительность жизни - у 152 пациентов. Средняя продолжительность ремиссии составила 3,8 мес (от 3 до 8,1 мес в зависимости от схемы лечения), а жизни - 5,6 мес (от 3 до 19 мес.). На продолжительность жизни не оказали существенного влияния комбинация препаратов, локализация опухоли и ее гистологическое строение. Определенное значение имела эффективность химиотерапии. При объективном улучшении продолжительность жизни увеличивалась на 3-5 мес в зависимости от схемы лечения.

Токсичность.  Характер побочных явлений зависел от препаратов, входящих в схему, но все режимы химиотерапии оказались высокотоксичными для больных ОГШ. Из-за выраженности побочных явлений у 20-52% больных (в зависимости от схемы) разовые дозы препаратов уменьшались на 25-50%. У 14% пациентов токсичность послужила причиной прекращения лечения. 13 больных умерло во время или сразу после химиотерапии: 8 - от кровотечения (у 5 кровотечение возникло во время рвоты), 3 - от лейкопении, 1 - от нарушения мозгового кровообращения, 1 - от почечной недостаточности. В данной статье анализируется только токсичность III-IV степени (таблица 8).

При схеме МОВ дозолимитирующими побочными явлениями были воспалительные изменения полости рта, возникающие у 65% больных. В схеме CMPr, помимо нивелирования токсического действия на почки, особое внимание приходилось уделять проспидину в связи с его довольно ярко выраженной индивидуальной переносимостью. Большая часть (70%) больных не испытывает никаких, связанных с применением проспидина, побочных явлений. 20% пациентов жаловались на резкие парестезии, выраженное недомогание (5%), гриппоподобный синдром (головные боли, боли в грудной клетке) (4%). Клиническая картина изменений в головном мозге и в сердце приобретали иногда столь выраженный характер, что симулировали инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения. Применение простых сосудорасширяющих средств: ксантинола никотината, кавинтона, трентала быстро ликвидировало или предотвращало указанные осложнения. К сожалению, почечная токсичность схемы CMPr не купировалась так просто. CAMO, POB, PFB, PF сопровождались побочными явлениями, типичными для входящих в схемы препаратов.

Таблица 8

Токсичность III-IV степени при химиотерапии ОГШ(327 больных, 825 курсов)

Комбинация препаратов MEPF довольно тяжело переносится больными. Лечение по этой схеме у первых пациентов сопровождалось резкой слабостью, общими явлениями интоксикации, отсроченными лейко- и тромбоцитопениями, что привело к серьезной модификации схемы у 13 больных. Модифицированная схема представлена в таблице № 3.

Комбинация препаратов BOMP также характеризовалась высокой токсичностью, что привело к необходимости исключить из первоначального варианта введение винкристина, блеомицина и метотрексата на 8, 9 и 10 дни лечения. Это резко сократило выраженность побочных явлений, но MOB, самая активная комбинация в "доплатиновый период", оказалась "обрезанной", что сказалось на снижении ожидаемой эффективности.

Удобство применения новой схемы TPF - в возможности коррекции дозового режима цисплатина и фторурацила в конце курса лечения в зависимости от общего состояния, показателей крови и переносимости химиотерапии. Лишь 6 (30%) больных выдержали запланированный 5-дневный курс химиотерапии. Резкая слабость, тошнота привели к сокращению курса лечения до 3-х у 20% или 4-х дней у 50% больных. Правда, при применении комбинации TPF следует иметь в виду отсроченную токсичность, проявляющуюся через 4-6 дней после окончания ХТ и выражающуюся в астеническом синдроме, нарушении функции почек, лейко- и тромбоцитопениях, а также в миалгиях и артралгиях.

Наконец, комбинация карбоплатина с ифосфамидом может быть отнесена к схемам с умеренной токсичностью.

Заключение.  Далеко зашедший локальный процесс и отдаленные метастазы являются главной мишенью лекарственного воздействия при злокачественных новообразованиях головы и шеи. Длительные поиски эффективных комбинаций противоопухолевых препаратов помогли определить роль и оценить возможности амбулаторной химиотерапии в лечении ОГШ. В последние годы, благодаря использованию схем, включающих новые противоопухолевые препараты (таксотер, ифосфамид, карбоплатин), улучшились непосредственные результаты лечения. До 1992 г. применение комбинаций с рутинными противоопухолевыми препаратами вызвало объективный эффект у 72 (27%) из 263 больных. Лечение современными схемами (BOMP, MEPF, TPF, CpI) позволяет достигнуть существенного уменьшения размеров опухолевого поражения у 39 из 64 больных (61%). За повышение эффективности приходится "расплачиваться" более серьезной токсичностью. Выбор схемы и режима ХТ зависит от правильной оценки соотношения между эффективностью, токсичностью и качеством жизни. Несмотря на то, что применение агрессивной ХТ может вызвать значительно более высокую эффективность, чем монохимиотерапия или комбинация с рутинными препаратами, существенного преимущества в увеличении продолжительности жизни при рецидивах, метастазах или неоперабельных формах заболевания не установлено [8, 22, 48].

Прогностические факторы, влияющие на эффективность и продолжительность жизни (общее состояние больного, морфологическое строение опухоли, локализация отдаленных метастазов, объем опухолевой массы), стандартные для злокачественных новообразований других локализаций, при ОГШ являются спорными, противоречивыми и часто непредсказуемыми [21, 25, 45, 68]. По результатам настоящего исследования убедительными исключениями являются недифференцированный рак носоглотки, наглядно демонстрирующий высокую чувствительность к химиотерапии и несомненно лучшую непосредственную эффективность у больных, ранее не получавших лучевую терапию. Кроме того, установлено, что определенное влияние на продолжительность жизни оказывает ХТ, проводимая с выраженным эффектом. При объективном улучшении средняя продолжительность жизни увеличивается на 3-6 месяцев в зависимости от схемы лечения, что подтверждается некоторыми исследователями [32, 42]. Нам представляется, что главным направлением, которое позволит увеличить продолжительность жизни, является как можно более раннее включение химиотерапии в комплексное лечение ОГШ. Зарубежные данные по применению неоадъювантной химиотерапии демонстрируют не только хорошие результаты лечения (полные ремиссии от 20 до 50%), не только предсказывают эффективность последующей лучевой терапии, но и улучшают прогноз заболевания [25, 31, 52]. Наши данные показывают, что даже при обширном местнораспространенном процессе, когда после эффективной химиотерапии удается осуществить операцию или лучевую терапию, продолжительность жизни существенно увеличивается. К сожалению, и в этих случаях главная надежда химиотерапии на полное уничтожение метастазов невыполнима. Это утверждение верно, даже если элегантные математические формулы и экспериментальные модели подтверждают, что раннее использование ХТ уничтожает микрометастазы и, таким образом, предотвращает рецидив заболевания [20]. О значительном уменьшении [10, 38, 42, 62] или увеличении [61, 63] процента появления метастазов сообщается более чем в 50 кооперированных исследованиях. Анализ работ, представивших отрицательные результаты, показывает, что в лечении использовались либо комбинации с рутинными препаратами, либо монохимиотерапия. Кроме того, не применялась иммунотерапия, а если и проводилась, то без иммунологического контроля [11, 26]. Будущие исследования должны включать в ХТ современные препараты и модификаторы биологических реакций.

В настоящее время возможности химиотерапии ОГШ, в основном, ограничены паллиативным эффектом. Разработка новых, более активных лекарств и эффективных комбинаций позволит надеяться на получение качественно лучших результатов.

ЛИТЕРАТУРА

1.         Гарин А. М. Клиническое значение некоторых противоопухолевых препаратов, производимых в Японии. - М., 1997.

2.         Гарин А. М. Таксотер, кампто и граноцит. - М., 1997.

3.         Пачес А. И., Огольцова Е. С., Титиевская В. В. Внутривенное применение проспидина при лечении рака гортани. - В кн.: Проспидин - новое противоопухолевое средство. - Сб. трудов ВНИХФИ, вып. 3. - М., 1973; 101.

4.         Платинский Л. В., Соколова В. Д., Чеботарева Л. И. Применение проспидина в амбулаторных условиях. - В кн.: Актуальные вопросы онкологии и радиологии. - Ташкент, 1981, т. 10, 103-108.

5.         Платинский Л. В., Михайловский А. В., Соколова В. Д., Брюзгин В. В. Применение платидиама в комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей. - В кн.: Опухоли головы и шеи. Диагностика и лечение. - Томск, 1994.

6.         Соколова В. Д. Химиотерапия злокачественных опухолей головы и шеи. - В кн.: Опухоли верхних дыхательных путей. - М., 1984.

7.         Abele R., Clavel M., Rossi A., Bruntsch U., Pinedo H. M. Iproplatin (CHIP, JM-9) in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase II study of the EORTC early clinical trials group (abstract 575). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1986; 5: 147.

8.         Abele R, Honegger H. P., Grossenbacher R., Mermillod B., Kaplan E., Gervasi A., Wolfensbeager M., Lehmann W., Cavalli F. A randomized study of methotrexate, bleomycin, hydroxyurea with versus without cisplatin in patients with previously untreated and recurrent squamous cell carcimoma of the head and neck. Eur J. Cancer Clin Oncol., 1987; 3: 47.

9.         Al-Sarraf M., Hussein M. Head and neck cancer: present status and future prospects of adjuvant chemotherapy. Cancer Invest., 1995; 13: 41-53.

10.     Al-Sarraf M., Scott C. B. Ahmad R., Schwade J. G., Schuller D., Laramore G. E., Jacobs J. Phase III study comparing sequential chemotherapy (HT) and radiotherapy (RT) to RT for resected and negative margins squamous cell carcinoma of the head and neck: intergroup study #0034. Proc Am. Soc. Clin. Oncol., 1992; 11.

11.     Amiel J. L., Sancho-Garnier H., Vandenbrouck C., Eschwege F., Droz J. P., Schwaab G., Wibault P., Stromboni M., Rey A. First results of a randomized trial on immunotherapy of head and neck tumors. Recent results. Cancer Res., 1978; 68: P. 318.

12.     Amrein P. C. Cisplatin and 5-fluorouracil vs. the same plus bleomycin and methotrexate in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck (SCC H + N) (abstract 676). - Proc. Am. Soc. Clin Oncol. 1990: 9: 175.

13.     Amrein PC., Fabian R. L. Treatment of recurrent head and neck cancer with cisplatin and 5-fluorouracil vs. the same plus bleomycin and methotrexate. Laryngoscope, 1992; 102: 901-906.

14.     Bitter K. Postoperative chemotherapy versus postoperative cobalt 60 radiation in patients with advanced oral carcinoma. Report on randomized study (abstract). Head Neck Surg., 1981; 3: 264.

15.     Buesa J. M. et al. Ifosfamide in metastatic or recurrent head and neck cancer. In: Ifosfamide. Accepted partner in the treatment of head and neck cancer. Asta Media., 1997; 5.

16.     Campbell M. A, Perrier D. G, Dort R. T. et al. Metotrexate bioavailability and pharmokinetics. Cancer Treat., 1985; 69: 833.

17.     Canetta R., Bragman K., Smaldone L. et al. Carboplatin: current status and future prospects. Cancer Treat. Rev., 1988; 15 (suppl. B): 17.

18.     Carter S. K., Livingston R. B. The chemotherapy of head and neck cancer. In principles of cancer treatment. - New York, Mc-Graw-Hill., 1982.

19.     Catimel G., Vermorken J. B., Ciavel M. et al. A phase II study gemcitabine in patient with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann. Oncol., 1994; 5: 543-547.

20.     Chabner B. A., Collins J. M. Cancer chemotherapy: princeples and practice. - Philadelphia Lippincott, 1990.

21.     Clark J. R., Norris C. M., Dreyfuss A. I. et al. Influence of resectability on responce to induction chemotherapy and survival in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1985; 4: 139.

22.     Clavel M., Cognetti F., Dodian P. et al. Combination chemotherapy with methotrexate, bleomycin and vincristine with or without cisplatin in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer, 1987; 60: 1173.

23.     Cognetti F., Pinnaro P., Ruggeri E. M. Neoadjuvant chemotherapy in previously untreated squamous cell cancer. Cancer, 1988; 62: 251.

24.     Colevas A. D., Norris C. M., Busse P. M. et al. Taxotere, cisplatin, 5-fluorouracil and leucovarin induction chemotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase I/II study. Seventh Int. Congr on Anti-Canc. Treat. Febr. 3-rd-6-th, 1977, Paris, abst 126.

25.     Cognetti F., Pinnaro P., Ruggeri E. M. et al. Prognostic faktors for chemotherapy response and survival using combination chemotherapy as initial treatment of advanced head and neck squamous cell cancer. J. Clin Oncol., 1989; 7: 829.

26.     Cooke L. D., Cooke T. G., Bootz F. et al. Ploidy as a prognostic indicator in end stage squamous cell carcinoma of the head and neck region treated with cisplatinum. Br. J. Cancer, 1990; 61: 759.

27.     Dasmahapatra K. S., Citrin P., Hill G. J., Yee R., Mohit-Tabatabai M. A., Rush B. F. A prospective evaluation of 5-fluorouracil plus cisplatin in advanced squamous cell cancer of the head and neck. J. Clin. Oncol., 1985; 3: 1486.

28.     De Andres Basauri L., Lopez Pousa A., Alba E., Sanpedro F. Carboplatin, an active drug in advanced head and neck cancer. Cancer Treat Rep., 1986; 70: 1173.

29.     Domenge C., Marandas P., Vignond J. et al. Postsurgical adjuvant chemotherapy in extracapsular spread invaded lymph node of epidermoid carcinoma of the head and neck: a randomized multicentric trial (abstract 108). Proceedings, second international conference on Head and Neck Cancer Combined Therapy. - Boston, 1988: 74.

30.     Dreyfuss A. I., Clark J.R., Norris C. M. et al. Docetaxel: an active drug for squamous cell carcinoma of the head and neck. J. Clin Oncol., 1997: 1672-1678.

31.     Eisenberger M., Van Echo D., Aisner J. Carboplatin: the experience in head and neck cancer. //Sem. Oncol., 1989; 16 (suppl. 5): 34.

32.     Forastiere A. A., Metch B., Schuller D. E. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: A Southwest Oncology Croup Study. J. Clin. Oncol., 1993; 12: 277.

33.     Forastiere A. A., Neuberg D., Taylor I. V. et al. Phase II evaluation of taxol in advanced head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. Proc.Am.Soc.Clin. Oncol., 1993; 12: 277.

34.     Giaccone G., Bagatella M., Donadio M., et al. Phase II study of divided dose vinblastine in advanced cancer patients. Tumori., 1989; 75: 248.

35.     Guthrie T. H., Porubsky E. S., Luxenberg M. N., Shah K. J., Wurtz K. L., Watson P. R. Cisplatin-based chemotherapy in advanced basal and squamous cell carcinoma of the skin: results in 28 patients including 13 patients receiving multimodality therapy. J. Clin. Oncol., 1990; 8: 342.

36.     Haines I., Bosl G., Pfister D., Spiro R., Gerold F., Sessions R., Shah J., Strong E., Vikram B., Harrison L. Very-high-dose cisplatin with bleomycin infusion as initial treatment of advanced head and neck cancer. J. Clin Oncol., 1987; 5: 1594.

37.     Haselow R. E., Warshaw M. G., Oken M. M. Radiation alone versus radiation with weekly low dose cis-platinum in unresectable cancer of the head and neck. In Head and Neck Cancer vol II. Edited by WE Fee Jr, H. Goepfert, M. E. Johns, E. W. Strong, P. H. Ward Jr. Philadelphia: Decker, 1990, p. 279-281.

38.     Head and Neck Contracts Program: Adjuvant chemotherapy for advanced head and neck squamous carcinoma. Final report of the Head and Neck Contracts Program Cancer, 1987; 60: 301.

39.     Henriquez I., Martin A. S., Bilbao I. et al. Continuous intra-arterial infusion of carboplatin and 5-fluorouracil (5-Fu) in unresectable locally advanced (stage III-IV) head and neck cancer (abstract 684). //Proc Am. Soc. Clin. Oncol., 1989; 8: 176.

40.     Hill B. T., Price L. A. Long term survival advantage in patients with advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma receiving two courses of initial schedule a non-cisplatin containing combination chemotherapy before definitive local therapy (abstract 685). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1990; 9: 177.

41.     Hong W. K., Bromer R. Chemotherapy in head and neck cancer. Current concepts. N. Engl J. Med., 1983; 308: 75.

42.     Hong W. K., Lippman S. M., Wolf G. T. Recent advanced in head and neck cancer - larynx preservation and cancer chemoprevention. Cancer Res., 1993; 53: 5113.

43.     Khoury G. G., Paterson I. C. Nasopharyngeal carcinoma. A review of cases treated by radiotherapy and chemotherapy. Clin Radiol., 1987; 38: 474.

44.     Kish J. A., Weaver A., Jacobs J., Cummings G., Al-Sarraf M. Cisplatin and 5-fluorouracil infusion in patients with recurrent and disseminated epidermoid cancer of the head and neck. Cancer, 1984; 53: 1819.

45.     Kokal W. A., Gardive R. L., Sheibani K., Zak I. W., Beatty J. D., Riihimaki D. U., Wagman L. D., Terz J. J. Tumor DNA content as a prognostic indication in squamous cell carcinoma of the head and neck region. Am. J. Surg., 1988; 156: 276.

46.     Leone L. A., Albala M. M., Rege V. B. Treatment of carcinoma of the head and neck with intravenous methotrexate. Cancer, 1968; 21: 828.

47.     Lippman S. M., Hong W. K. Chemotherapy and chemoprevention. In Cancer of the Head and Neck. 3-rd ed. Philadelphia: Saunders, 1995.

48.     Liverpool Head and Neck Oncology Group. A phase II randomized trial of cisplatinum, methotrexate, cisplatinum + methotrexate and cisplatinum + 5-FU in end stage squamous cell carcinoma of the head and neck. Liverpool Head and Neck Oncology Group. Br. J. Cancer, 1990; 61: 311.

49.     Marcial V. A., Pajak T. F., Mohiudoin M. et al. Concomitant cisplatin chemotherapy and radiotherapy in advanced mucosal squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer, 1990; 66: 1861.

50.     Marechal F., Nasca S., Morel M. et al. A phase II of cisplatinum versus cisplatinum - etoposide for previously untreated squamous cell carcinoma of the head and neck. Anticancer Res., 1987; 7: 455.

51.     Martin M. et al. Ifosfamide in Advanced Epidermoid Head and Neck Cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 1993; 31: 340-342.

52.     Martin M., Lelievre G., Gehanno P., Depondt J., Guerrier B., Peytral C., Hazan A., Dubreuil P., Margotton A., Pellae-Cosser B. Induction carboplatin (CBDCA) and 5-fluorouracil (5-FU) treatment versus no chemotherapy before locoregional treatment for oro and pharyngolaryngeal cancers; preliminary results of a randomized study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1992: 11.

53.     Merlano M., Conte P. F., Tatarek R. et al. Ineffectiveness of 5-fluorouracil and cisplatin as a second line chemotherapy in head and neck cancer. Tumori., 1984; 70: 267.

54.     Rahal M., Sadek H., Azli M., Cvitkovic E., Djemma A., Wendling J. L., Filali T., Avril M. F., Armand J. P. Advanced loco-regional skin carcinoma. Primary chemotherapy with cisplatin (CDDP), bleomycin (BLM) and 5-fluorouracil (5-FU) (abstract 1142). Proc.Am.Soc.Clin. Oncol., 1989; 8: 293.

55.     Robert F., Wheeler R. H., Molthrop D. C. et al. Phase II study of topotecan in advanced head and neck cancer: Identification of an active new agent. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1994; 13: 281.

56.     Rowinsky E. K. Donehower R. C. Paclitaxel (Taxol). N Engl J. Med., 1995.

57.     Sanchiz F., Milla A., Torner J. et al. Chemotherapy for advanced and recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck with high and low dose cisdiamminedichloroplatinum. Am. Surg., 1978; 136: 529.

58.     Shancar P. G., Taylor S. A., Gemer L. S. Accelerated fractionation radiation concurrent cis-platin chemotherapy for advanced head and neck cancer (abstract 696). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1990; 9: 180.

59.     Schoffski P., Wanders J., Catimel G. et al. A promising regimen for squamous cell carcinoma of the head and neck: docetaxel and cisplatin. The 21-st Congress of the European Society for Medical Oncology, Vienna, 1996, abstr 373.

60.     Snow G. B., Vermorken J. B., Pinedo H. M. Adjuvant chemotherapy: The EORTC trials. In Head and Neck Oncology. - New York. Raven, 1996, p. 83-92.

61.     Stefani A., Chung T. S. Hydroxyurea and radiotherapy in head and neck cancer - long term results of a double blind randomized prospective study. Radiat. Oncol. Biol. Phus., 1980; 6: 1398.

62.     VA Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N. Engl. J. Med., 1991; 324: 1685.

63.     Vermund H., Kaalhus O., Winther F. et al. Bleomycin and radiation therapy in squamous cell carcinoma of the upper aero-digestive tract. A phase III clinical trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phus., 1985; 11: 1877.

64.     Veronesi A. Zagonel V., Trielli U. et al. High-dose versus low-dose cisplatin in advanced head and neck squamous carcinoma: a randomised study. Clin Oncol., 1985; 3: 1105.

65.     Verweij J., Clavel M., Chevalier B. Paditaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere): not simply two of a kind. Ann. Oncol., 1994; 495-505.

66.     Weaver A., Flemming S., Kish J. et al. Cis-platinum and 5-fluorouracil as induction therapy for advanced head and neck cancer. Am. J. Surg., 1982; 144: 445.

67.     Wittes R. E. Chemotherapy of head and neck cancer. Otolaryngol. Clin. North Am., 1980: 13: 515.

68.     Wolf G. T., Makuch R. W., Baker S. R. Predictive factors for tumor response to preoperative chemotherapy in patients with squamous carcinoma. The Head and Neck Contracts Group. Cancer, 1984; 54: 2869.