Вопросы онкологии, 2001, том 47. № 4, стр. 428 - 435

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННЫХ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ ПЕРВОЙ, ВТОРОЙ И ТРЕТЬЕЙ ЛИНИИ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ

 

М. А. Акимов, М. Л. Гершанович

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ, Санкт-Петербург

 

 

 

Оценка эффективности и побочных эффектов различных режимов химиотерапии (XT) была выполнена на 157 больных (74 мужчинах и 80 женщинах в возрасте от 23 до 79 лет) диссе-минированной меланомой кожи (ДМК). Большинство больных имели множественные метастазы в кожу и подкожную клетчатку, в регионарные лимфатические узлы (59—69%), легкие (14-38%), печень (13-36%). У 82 (52%) больных метастазы обнаруживались в других органах (желчном пузыре, поджелудочной железе, надпочечниках, головном мозге). Монохимиотерапия первой линии дакарбазином (DTIC) была проведена 27 больным из 38 (71%), второй линии — 11 (29%). Программа DBDT (цисплатин, DTIC, BCNU, тамоксифен) осуществлялась на 42 больных: в порядке первой линии у 13 (31%), второй — у 21 (50%) и третьей (т. е. после 2 программ при рефрактерности к ним или при прогрессировании вслед за объективным ответом) — у 8 (19%). Программа CVD (цисплатин, винбластин, DTIC) была проведена на 39 больных: первой линией — у 28 (72%) и второй — у 11 (28%). Схема «CCNU+проспидин» была использована как химиотерапия первой линии только у 3 больных из 22 (14%), второй линии — у 9 (41%) и третьей линии — в 10 случаях (45%). В группе больных, подвергавшихся XT комбинацией BCNU и проспидина, последняя проводилась впервые всего у 2 из 16 человек (12%), в виде второй линии — у 8 (50%) и третьей — у 6 (38%). Установлено, что при режиме DBDT был получен общий ответ у 29% больных при 7% полных, 22% частичных ремиссий и 38% стабилизации процесса. Аналогичный результат получен в группе больных, где XT проводилась у 69% больных в качестве лечения второй и третьей линий. Программа CVD оказалась не более эффективной, чем XT одним DTIC, но сопровождалась более высокой частотой миелодепрессий и анемий. Перспективным представляется продолжить изучение при ДМК комбинаций проспидина с CCNU и BCNU.

В течение последнего десятилетия имеет место постоянное увеличение заболеваемости злокачественной меланомой кожи и значительный рост смертности от этой патологии |2, 16]. Высокая смертность при этом заболевании является следствием неконтролируемой диссеминации опухоли, наблюдающейся у многих больных уже в момент постановки диагноза. Так или иначе, почти 30% больных меланомой из-за диссеминированного характера заболевания принципиально нуждаются в системной терапии [13]. К сожалению, результаты многочисленных попыток моно- и полихимиотерапии диссеминированной меланомы кожи (ДМК) не только остаются недостаточно удовлетворительными, но и отличаются существенным разбросом частоты общего ответа и воспроизводимости в повторных исследованиях |1, 9]. Подобные особенности химиотерапии этой малочувствительной к цитостатикам опухоли позволяют считать оправданной переоценку различных программ лекарственного лечения больных ДМК с попыткой решения вопроса о том, имеет ли комбинированная химиотерапия преимущества по сравнению с принятым «стандартом» в виде применения монохимиотерапии дакарбазином (диметил-триазено-имидазол карбоксамидом; DTIC, DIC), в основном, на фоне прогрессирования процесса в результате предшествующего лечения, в том числе и лекарственного. Следует заметить, что в подавляющем числе наблюдений выводы относительно эффективности тех или иных вариантов химиотерапии основаны на данных лечения больных, ранее не подвергавшихся последней и, вследствие этого, более оптимистичны, чем в группе леченных цитостатиками ранее и находящихся в фазе прогрессирования ДМК. Вопрос о возможностях химиотерапии второй и третьей линии остается, таким образом, далеким от разрешения и также заслуживающим специального исследования, методика и результаты которого изложены ниже.
 

Материал и методика

 

Оценка эффективности и побочных эффектов исследованных режимов химиотерапии была выполнена на 157 больных ДМ К (74 мужчинах и 80 женщинах в возрасте от 23 до 79 лет), имеющих метастазы опухоли и редко — первичный очаг и его рецидивы. Подробная характеристика больных, разделенных на группы в зависимости от вариантов моно- и полихимиотерапии, представлена в табл. 1, 2, 3. Из табл. 1 видно, что лишь 11 (7%) больных ранее не подвергались никакому лечению. Хирургическое вмешательство имело место в разных группах у 79—94% больных, лучевое лечение в 3—14%, предшествующая иммунотерапия и/или химиотерапия применялись в 76% случаев. Табл. 2 позволяет отметить, что значительная часть больных имели множественные метастазы не только в кожу и подкожную клетчатку, но и в регионарные лимфатические узлы (59—69%), легкие (14-38%). печень (13-36%). У 82 (52%) больных метастазы обнаруживались в других органах, в частности, в желчном пузыре, поджелудочной железе, надпочечниках, головном мозге (см. табл. 2).
 

Таблица 1

 

Характеристика 157 больных диссеминированной меланомой кожи, подвергавшихся моно- и полихимиотерапии

 

Характеристика больных	Варианты химиотерапии
	дакарбазин	DBDT (дакарбазин + BCNU + цисплатин + тамоксифен	CVD (дакарбазин + цисплатин + винбластин)	CCNU + проспидин	BCNU + Проспидин
Всего больных: мужчины женщины	38	42	39	22	16
	18 (47%)	16 (38%)	21 (54%)	12 (55%)	7 (44%)
	20 (53%)	26 (62%)	18 (46%)	10 (45%)	9 (56%)
Возраст (в годах): средний колебания
	56,4	46,7	44,8	60,1	54,4
	23 - 78	28 - 72	24 - 68	38 - 79	30 – 76
Общий статус больных по Карновскому: средний колебания
	70%	80%	80%	60%	70%
	50 – 90%	60 – 90%	70 – 90%	50 – 80%	60 – 80%
Морфологическая верификация: гистология цитология	100%	100%	100%	100%	100%
	30 (79%)	36 (86%)	37 (95%)	19 (86%)	15 (94%)
	8 (21%)	6 (14%)	2 (5%)	3 (14%)	1 (6%)
Гистологический  тип: эпилоидноклеточный смешанноклеточный веретеноклеточный не уточнен	16 (53%)	18 (50%)	14 (38%)	9 (47%)	7 (47%)
	8 (27%)	6 (17%)	6 (16%)	4 (21%)	4 (27%)
	4 (13%)	5 (14%)	9 (24%)	4 (21%)	3 (20%)
	2 (7%)	7 (19%)	8 (22%)	2 (11%)	1 (7%)
Предшествующее лечение: не было хирургическое лучевое химиотерапия иммунотерапия	6 (16%)	3 (7%)	2 (5%)	0	0
	30 79%)	34 (81%)	36 (92%)	19 (86%)	15 (94%)
	0	2 (5%)	1 (3%)	3 (14%)	1 (6%)
	11 (29%)	29 (69%)	11 (28%)	19 (86%)	14 (88%)
	7 (18%)	12 (29%)	4 (10%)	8 (36%)	5 (31%)

 

Диагноз был морфологически верифицирован у 100%. больных с уточнением гистологического варианта в разных группах в 80-95% всех наблюдений (в 38—53% случаев отмечался эпителиоидно-клеточный тип опухоли). Табл. 3 позволяет детализировать характеристику больных по признаку предшествовавшей химиотерапии, т. е. составить представление о контингентах, подвергавшихся в настоящем исследовании XT в качестве первой, второй и третьей линии по отдельным программам. В частности, из анализа указанной таблицы видно, что монохимиотерапия первой линии дакарбазином была проведена 27 больным из 38 (71%), второй линии — 11 (29%), комбинированная химиотерапия по программе DBDT из 42 больных в порядке первой линии 13 больным (31%), второй — 21 больному (50%) и третьей (т. е. после 2 программ при рефрактерности к ним или при прогрессировании вслед за объективным ответом) — 8 больным (19%). Аналогичным образом программа CVD была предпринята из 39 больных в качестве комбинированной химиотерапии первой линии 28 (72%) и второй — 11 больным (28%). Программа «CCNU+проспидин» была использована как химиотерапия первой линии только у 3 больных из 22 (14%), второй линии — у 9 (41%) и третьей линии — в 10 случаях (45%). В группе больных, подвергавшихся химиотерапии комбинацией BCNU и проспидина, последняя проводилась впервые всего у 2 из 16 человек (12%), в виде второй линии — у 8 (50%) и третьей — у 6 больных (38%). 

Таблица 2

Локализация метастазов у больных злокачественной меланомой кожи, подвергавшихся химиотерапии

 

Локализация опухолевых очагов	Варианты химиотерапии
	дакарбазин	DBDT (дакарбазин + BCNU + цисплатин + тамоксифен	CVD (дакарбазин + цисплатин + винбластин)	CCNU + проспидин	BCNU + Проспидин
Кожа и подкожная клетчатка	30 (79%)	32 (76%)	29 (74%)	18 (82%)	14 (88%)
Лимфатические узлы	24  (63%)	26 (62%)	27 (69%)	13 (59%)	10 (63%)
Мягкие ткани	4 (11%)	11 (26%)	14 (36%)	4 (18%)	2 (13%)
Печень	6 (16%)	9 (21%)	5 (13%)	8 (36%)	4 (25%)
Легкие	8 (21%)	6 (14%)	6 (15%)	7 (32%)	6 (38%)
Желчный пузырь	1 (3%)	5 (12%)	1 (2%)	4 (18%)	3(19%)
Поджелудочная железа	2 (5%)	1 (2%)	1 (2%)	3 (14%)	2 (13%)
Головной мозг	0	4 (9%)	1 (2%)	6 (27%)	3 (19%)
Селезенка	3 (8%)	3 (7%)	1 (2%)	3 (14%)	2 (13%)
Надпочечники	3 (8%)	2 (5%)	2 (4%)	2 (9%)	1 (6%)
Другие органы	4 (11%)	5 (12%)	5 (13%)	4 (18%)	5 (31%)
Наличие первичной опухоли	4 (11%)	3 (7%)	1 (2%)	0	0
Рецидивы	3 (8%)	2 (5%)	0	1 (4%)	0

 

 

Приведенные выше характеристики больных ДМК показывают, что группы больных, подвергавшихся тем или иным вариантам химиотерапии, были достаточно однородны по ведущим прогностическим признакам и, поэтому могли быть сравнимы по результатам лечения. Данные табл. 1—3 одновременно демонстрируют, что моно- и полихимиотерапия в настоящей работе проводилась преимущественно весьма тяжелому по ближайшему прогнозу контингенту в условиях прогрессирования процесса после той или иной химиотерапии первой линии (53% наблюдений) или иммунотерапии препаратами интерферона (23% больных) с практически исчерпанными другими возможностями специального лечения.
Соответственно целям исследования химиотерапия первой или второй линии включала наиболее активные и интенсивно изучаемые цитостатики и их комбинации: дакарбазин, программу CVD (цисплатин, дакарбазин. винбластин); режим DBDT (цисплатин, дакарбазин, кармустин или BCNU и тамоксифен). При разработанной нами комбинированной химиотерапии, почти исключительно второй и третьей линии (CCNU+проспидин и BCNU+проспидин), использовались производные нитрозомочевины ввиду их близости к ла-карбазину по противоопухолевой активности [6].
Конкретные режимы, дозы и способы введения препаратов при монохимиотерапии или комбинированной химиотерапии, аббревиатуры программ которых упомянуты выше, заключались в следующем. Дакарбазин вводился внутривенно струйно в дозе 250 мг/м2 ежедневно с 1-го по 5-й день. Цикл повторялся при отсутствии четкого прогрессирования через 4 нед. Для оценки объективного ответа в этом случае проводилось, как минимум, 2 цикла, а при регистрации стабилизации или ремиссии — до 6 циклов. Всего было проведено 38 больным 95 циклов монохимиотерапии дакарбазином. Ответ на лечение мог быть оценен у 38 больных, побочные эффекты — у того же числа больных.
Программа комбинированной химиотерапии CVD, предложенная в свое время R.Carey и соавт. [8] и предпринятая из расчета установления роли цисплатина и винбластина в аспекте усиления эффекта дакарбазина, осуществлялась путем введения дакарбазина внутривенно струйно в несколько редуцированной по сравнению с использованной при монохимиотерапии дозе — 150 мг/м2 ежедневно с 1-го по 3-й день. Цисплатин вводился внутривенно капельно с пре- и постгидратацией в дозе 50 мг/м2 на 3-й день цикла, винбластин — внутривенно струйно в дозе 5 мг/м2 в 1-й и 2-й день. Как и при монохимиотерапии дакарбазином, проводилось не менее 2 подобных циклов при отсутствии прогрессирования. Всего 39 больным было проведено 119 циклов комбинированной химиотерапии по программе CVD. Оценке по объективному ответу на лечение подлежало 39 больных, по осложнениям — столько же больных.
Программа DBDT (так называемый «Дортмундский» режим), предложенная как один из наиболее эффективных [11] и получившая наибольшую популярность, несмотря на противоречивые результаты исследований, состояла из введения дакарбазина внутривенно струйно в дозе 220 мг/м2 ежедневно с 1-го по 3-й день параллельно с цисплатином в дозе 25 мг/м2 (с 1-го по 3-й день). BCNU (кармустин, BiCNU) в дозе 100 мг/м2 вводился внутривенно в виде 60-минутной инфузии в 1-й день и только в 1, 3, 5-й циклы, тамоксифен в дозе 40 мг/сут давался с 1-го дня постоянно до окончания лечения. Оценка ответа на лечение проводилась после 2 циклов (всего проведено 119 циклов). Оценено по лечебному эффекту 42 больных, а по токсическим эффектам также 42 больных.

 

Таблица 3

 

Предшествующая химиотерапия у больных диссеминированной злокачественной меланомой

 

Предшествующая химиотерапия	Настоящая группа больных
	дакарбазин	DBDT	CVD)	CCNU + проспидин	BCNU + Проспидин
	Число больных из 38 (%)	Число больных из 42 (%)	Число больных из 39 (%)	Число больных из 22 (%)	Число больных из 16 (%)
Дакарбазин	0	10 (24%)	9 (23%)	2 (9%)	4 (25%)
BOLD	0	7 (17%)	0	4 (18%)	1 (6%)
CVD	2 (5%)	11 (26%)	0	5 (23%)	3 (19%)
DBDT	1 (3%)	0	0	8 (36%)	6 (38%)
CCNU	1 (3%)	1 (2%)	0	0	0
Араноза	7(18%)	0	1 (3%)	0	0
CCNU+проспидин		0	1 (3%)	0	0

Примечание. Обозначения — см. табл. 1 и 2.

 

 

 

 К числу вновь разработанных программ преимущественно второй и третьей линии, применявшихся при неэффективности предыдущих, относились комбинации проспиди-на с BCNU (BiCNU, кармустин) или CCNU (CeeNU, ло-мустин). Обоснованием для подобных комбинаций явились данные о противоопухолевой активности BCNU и CCNU, индуцирующих в среднем при монохимиотерапии ДМК, соответственно 18 и 13% общего лечебного ответа (15]. Имелись также сведения об определенной активности при ДМК проспидина, фармакокинетика которого отличается высоким накоплением препарата в коже [3, 4] при отсутствии миелодепрессивного действия, что весьма удобно для комбинации с нитрозомочевинами, обладающими выраженным угнетающим действием на гемопоэз. Комбинированная химиотерапия CCNU с проспидином состояла в приеме внутрь 80 мг/м2 CCNU (CeeNU) с внутримышечным введением 200 мг второго препарата ежедневно с 2-го по 7-й дни и с 9-го по 14-й дни. При другом режиме -BCNU (BiCNU) с проспидином первый препарат вводился внутривенно (60-минутная инфузия) в дозе 100 мг/м2 только в 1-й день 14-дневного цикла, второй — как в предыдущей комбинации. В группы клинического изучения указанных комбинаций были включены 22 и 16 больных соответственно. Всего были проведены 41 цикл с CCNU и 36 циклов с BCNU (в среднем 1,9 и 2,3 цикла). Как видно из табл. 3, при назначении химиотерапии второй и третьей линии учитывался фактор предыдущего лечения, т. е. программы, как правило, на фоне возникшего прогрессирования не повторялись.
Для учета объективного эффекта с использованием критериев ВОЗ (1979) измеряли размеры метастазов в кожу, подкожную клетчатку, лимфатические узлы. Метастазы в легкие оценивались по данным рентгенографии. Динамику опухолевых изменений в печени, желчном пузыре, поджелудочной железе, селезенке, забрюшинных и абдоминальных лимфотических узлах регистрировали на основании данных компьютерной томографии и ультразвукового исследования. Оценка достоверности различий результатов лечения в различных группах производилась с помощью метода Фишера и х2-теста. Побочные эффекты лечения оценивались по степеням на основе шкалы токсичности CTC-NCIC от 1994 г.

Результаты и обсуждение

Общие результаты химиотерапии первой, второй и третьей линий по группам больных соответственно программам представлены в табл. 4. Из таблицы видно, что наилучший противоопухолевый эффект был получен при использовании так называемой «Дортмундской» программы DBDT — 29% общего ответа при 7% полных, 22% частичных ремиссий и 38% стабилизации процесса. Следует подчеркнуть, что подобный результат получен в группе, где химиотерапия у 69% больных проводилась в качестве лечения второй и третьей линии.
 

Таблица 4

 

Объективный лечебный ответ на химиотерапию первой, второй и третьей линии у больных диссеминированной меланомой кожи

 

Препараты	Число больных	Полные ремиссии(ПР)	Частичные ремиссии(ЧР)	Общий ответ (ПР+ЧР)	Стабилизация	прогрессирование
Дакарбазин	38	2 (5%)	5 (13%)	7 (18%)	11 (29%)	20 (53%)
DBDT	42	3 (7%)	9 (22%)	12 (29%)	14 (33%)	16 (38%)
CVD	39	1 (3%)	6 (15%)	7 (18%)	9 (23%)	23 (59%)
CCNU + проспидин	22	0	3 (14%)	3 (14%)	7 (32%)	12 (55%)
BCNU + проспидин	16	1 (6%)	1 (6%)	2 (13%)	5 (31%)	9 (56%)

 

 

 

 Общий ответ в группе монохимиотерапии дакарбазином был меньше (18%) — при 5% полных и 13% частичных ремиссий и 29% случаев стабилизации процесса, несмотря на то, что цитостатик применялся в качестве средства первой линии у 71% больных (достоверность отличий результатов лечения по программе DBDT и дакарбазином: р=0,40).
Рандомизация путем случайного подбора больных в группах, подвергавшихся монохимиотерапии дакарбазином и полихимиотерапии по программе CVD (одинаковое общее число больных и подгрупп контроля, которым осуществлялось лечение первой и второй линии — 27 и 11 — в первой подгруппе и 28 и 11 — во второй соответственно), позволяет сравнивать полученные результаты без поправок на различия в контингентах. Упомянутые результаты показывают, что дополнение дакарбазина винбластином и цисплатином не приводит к повышению общего ответа по сравнению с монохимиотерапией дакарбазином (18% общего ответа). При проведении программы CVD этот показатель, как и частота полных и частичных ремиссий, оказываются практически идентичными (соответственно 18%, 3% и 15%).
Сравнительно низкая частота общего лечебного ответа на программы CCNU или BCNU+проспидин (14 и 13%), в принципе, могла быть ожидаема, так как он был получен почти исключительно при химиотерапии второй и третьей линии у больных с практически исчерпанным эффектом других программ. Вместе с тем, сравнение клинически значимых эффектов (полные + частичные ремиссии + стабилизация процесса) позволяет установить, что даже в таких весьма неблагоприятных условиях в результатах применения двух последних программ по этому, в настоящее время принимаемому в качестве существенного, показателю отличий — за исключением режима DBDT — от других программ не наблюдается. Данное обстоятельство позволяет расценивать комбинации CCNU (CeeNU) с проспидином и BCNU (BiCNU) с проспидином как обладающие противоопухолевой активностью в цитостатической химиотерапии ДМК второй и третьей линии.
 

Таблица 5

Зависимость лечебного эффекта химиотерапии от локализации метастазов диссеминированной меланомы кожи

 

Локализация метастазов	Программы химиотерапии
	Дакарбазин				DBDT				CVD				CCNU + проспидин				BCNU + проспидин
	Чис- ло больных	ПР	ЧР	00	Чис-ло больных	ПР	ЧР	00	Чис-ло больных	ПР	ЧР	00	Чис-ло больных	ПР	ЧР	00	Чис-ло больных	ПР	ЧР	00
Лимфотичес-кие узлы	24	1	3	4	32	2	6	7	27	1	4	5	13	0	2	2	10	0	0	0
Кожа и подкожная клетчатка	30	2	2	4	26	2	4	6	29	1	5	6	18	0	2	2	14	0	1	1
Легкие	8	0	2	0	6	2	1	3	6	0	2	2	7	0	0	0	6	1	0	1
Печень	6	0	1	1	9	1	0	1	5	0	1	1	8	0	0	0	4	0	0	0
Желчный пузырь	1	0	0	0	5	1	1	2	1	0	0	0	4	0	0	0	3	0	0	0
Поджелудочная железа	2	0	0	0	1	1	0	0	1	0	0	0	3	0	0	0	4	0	0	0
Мягкие ткани	4	0	3	3	11	0	3	3	12	0	2	2	4	0	0	0	2	0	1	1
Другие	7	0	0	0	9	0	0	0	5	0	1	1	4	0	1	1	5	0	0	0

 

Примечание: ПР  —  полная ремиссия, ЧР — частичная ремиссия, ОО  — общий ответ (ПР+ЧР)