Местное применение проспидина в комплексном лечении рецидивирующего папилломатоза гортани

Плужников М.С. , Рябова М.А. , Карпищенко С.А. , Катинас Е.Б.

Кафедра оториноларингологии с клиникой Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова

Проблема респираторного папилломатоза имеет многовековую историю. Поражая гортань, растущая опухоль приводит к нарушению голосообразовательной, а в последующем, при сужении ее просвета, и дыхательной функции органа, что имеет жизненно важное значение.

Респираторный папилломатоз широко распространен во всем мире, отличается частым рецидивированием, в связи с чем,  внимание исследователей к этой проблеме не иссякает.

Этиологическим фактором респираторного папилломатоза является вирус папилломы человека. Исследования зарубежных ученых подтверждают значительный риск развития папилломатоза у детей, рожденных от матерей больных генитальным папилломатозом к моменту родов. Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к семейству паповавирусов, к группе ДНК-содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК [1, 5]

          Нуклеиновая кислота, выделенная из многих вирусов, обладает инфекционными и трансформирующими свойствами. Репродукция ВПЧ происходит в ядре, где синтезируется его ДНК.

Специфической клеткой-мишенью для ВПЧ является койлоцит, представляющий собой оксифильно окрашенную клетку эпителия с четкими границами, ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления и многочисленными вакуолями в цитоплазме [3].

О репликации ВПЧ и об индуцируемой им трансформации клеток известно очень мало. Полагают, что вирус заражает базальные клетки эпителия, трансформирует их, клетки начинают делиться, в результате чего образуется папиллома. В этих пролиферирующих клетках вирусные частицы либо не образуются, либо находятся в небольшом количестве. ВПЧ интенсивно размножаются в кератинизирующихся клетках по мере оттеснения их к поверхности эпителия.

Термин «койлоцитарная дисплазия» введен H.S. Stegner в 1981 г. Предполагается, что изменения этих клеток являются следствием репродукции вируса, вызывающего нарушения метаболизма, приводящих к их частичному некрозу с образованием баллоноподобных клеток.

Молекулярная гибридизационная техника позволяет идентифицировать более 70 типов вирусов человеческой папилломы. С папилломатозом респираторного тракта связаны, прежде всего, типы 6 и 11, подтверждается также наличие ВПЧ 8,16 и 18 типов.

Тип 11 встречается чаще и связан с наиболее агрессивным вариантом течения заболевания. Рецидивирование папиллом связывают с наличием латентной инфекции в морфологически здоровой ткани рядом с папилломами, что подтверждено обнаружением ДНК вируса в неизмененном эпителии (Steinberg et al 1983).

Выделяются разновидности ВПЧ низкого (6, 11, 42, 43,44), среднего (31, 33, 35,51, 52,58) и высокого (16, 18, 45, 36) онкологического риска.

В связи с вышеизложенным наиболее оптимальным является применение комбинированного лечения с использованием не только средств, способствующих разрушению опухолей, но и противовирусных, антипролиферативных и иммуномодулирующих средств.

Лечебная тактика при папилломатозе гортани определяется распространенностью процесса и частотой рецидивирования у данного пациента. Цветков Э.А. (2002) к ограниченным формам относит процесс, поражающий один анатомический отдел, при распространении папилломатоза за пределы одного анатомического отдела – расценивается как распространенный.

Микроларингоскопия и эндоларингеальная микрохирургия значительно расширили диагностические и лечебные возможности при папилломатозе гортани. Несомненно, важные преимущества дает лазерная хирургия папилломатоза гортани. СО2 лазер применили A.Miеhlke 1980, W. Steiner 1980, H.H. Dedo 1982. K. [4, 8, 9].  Mc Millan  и соавторы 1998 [7] использовали импульсный лазер на красителях (PDL) 585 нм. Применение Nd:YAG - лазера в контактном режиме позволяет получить дополнительные преимущества: оперировать без применения дополнительного инструментария при хорошей визуализации операционного поля, возможность удаления папилломы без нарушения целостности базальной мембраны, с минимальным повреждающим действием на окружающие ткани предотвращает избыточное рубцевание в послеоперационном периоде [2]. Совершенствование методов хирургии папилломатоза гортани позволяет избежать рубцовой деформации голосовых складок, сохранить голос, однако, не может решить проблему рецидивирования папиллом, возникает необходимость проведения повторных операций. Современная стратегия предусматривает при ювенильном папилломатозе хирургическое удаление папиллом, вызывающих дисфонию, стеноз дыхательных путей и другие симптомы, системное применение противовирусных, цитотоксических, иммуномодулирующих препаратов [6]. Тем не менее, проблема противорецидивного лечения респираторного папилломатоза - одна из самых актуальных в современной оториноларингологии и до настоящего времени остается во многом неразрешенной.

 В послеоперационном периоде широко используются противоопухолевые препараты проспидин, блеомицин, подофиллин, однако при системном применении эти препараты оказывают выраженное токсическое действие.

Отечественный препарат проспидин, производство которого было прекращено несколько лет назад и возобновлено в самое последнее время, показал высокую эффективность при раке гортани (72% по данным некоторых авторов) и респиратрном папилломатозе.

Проспидин – противоопухолевое, алкилирующее средство. Снижает проницаемость цитоплазматических мембран для внутриклеточного транспорта жизненно важных ионов, кроме того, оказывает непосредственное влияние на синтез нуклеиновых кислот, тем самым нарушая нормальную жизнедеятельность клеток, особенно быстро делящихся. Препарат оказывает антипролиферативное и противовоспалительное действие. Снижает проницаемость цитоплазматических мембран для внутриклеточного транспорта жизненно важных ионов, органических соединений, тем самым нарушает нормальную жизнедеятельность клетки. Также оказывает непосредственное влияние на синтез ДНК и РНК. При внутривенном или внутримышечном введении проспидина высокие концентрации препарата создаются в легких, почках, поджелудочной железе, глотке, гортани, что позволяет применять его при папилломатозе гортани и трахеи. Многие авторы рекомендуют начинать внутривенное или внутримышечное введение проспидина на следующий день после удаления папиллом. Многие авторы указывают на  целесообразность сочетать системное введение препарата с аэрозольными ингаляциями.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность ингаляционного применения проспидина в виде монотерапии для лечения начальных проявлений рецидивов папилломатоза гортани, а также в качестве монотерапии для уменьшения обьема опухоли.

Материалы и методы исследования

В группу исследования были включены пациенты только с распространенными часто рецидивирующими формами папилломатоза гортани  в возрасте от 20 до 45 лет (N=7), с подтвержденной гистологически клеточной атипией папиллом в операционном материале (наличие плеоморфизма, анаплазии клеточных элементов, незрелых эпителиоцитов). У 2 больных в операционном материале (или при браш-биопсии) методом полимеразной цепной реакции обнаруживалась ДНК ВПЧ 6/11, у 4 пациентов – 16 /18 типа, у 1 пациента ВПЧ обнаружено не было.

 При имунологическом обследовании, включающем определение фагоцитирующей активности нейтрофилов, функциональной активности лейкоцитов, фенотипа циркулирующих в крови лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, HLA-DR) методом проточной цитофлюориметрии отклонений от нормы у данных пациентов выявлено не было.

Курс ингаляционной терапии составлял  10-15 ингаляций по 200 мг проспидина один раз в день с помощью компрессионного ингалятора «Бореал». У 4 пациентов ингаляционное лечение проводилось при  первых признаках рецидивирования папиллом через 2-3 месяца после оперативного лечения. Остальным пациентам (3 человека) проводилась ингаляционная терапия проспидином в качестве монотерапии или с целью уменьшения объема папиллом в предоперационном периоде.

Результаты исследования

У всех пациентов после окончания курса лечения наблюдалось выраженное уменьшение объема опухоли.  При динамическом наблюдении пациентов после 2-3 ингаляций отмечалось покраснение папиллом и образование некротического налета.  Во всех случаях нами был отмечен отсроченный клинический эффект, который выражался в сокращении объема папиллом на протяжении 2-3 недель после окончания курса ингаляционого лечения.

Нескольким больным курсы ингаляционного лечения проводились 2-3 раза с интервалом в 2-3 месяца по мере появления рецидива папиллом.

Отмечена хорошая индивидуальная переносимость ингаляций проспидина. При наблюдении пациентов мы отмечали умеренную гиперемию слизистой оболочки гортаноглотки, субъективные ощущения першения и сухости в горле. Изменений в клиническом и биохимическом анализах крови изменений не наблюдалось

Приводим следующий клинический случай:

Больной Т. 20 лет страдает папилломатозом гортани с 7 летнего возраста. Неоднократно оперирован. Рецидивирование папиллом  наблюдается с интервалом в 4-6 месяцев. В 2000 году проведен курс системной терапии интерфероном, продолжительностью 12 месяцев. На фоне терапии  увеличения межрецидивного периода не наблюдалось. При госпитализации в ЛОР клинику СПбГМУ отмечен выраженный рост папиллом на гортанной поверхности надгортанника и голосовых складках. В феврале 2003 проведено удаление папиллом НИАГ-лазером контактно. При динамическом наблюдении выраженный рост папиллом в октябре 2003, папилломы выполняют всю гортанную поверхность надгортанника. Больному проведен курс ингаляционной терапии проспидином. После 15 ингаляций отмечен выраженный регресс папиллом.

В современной литературе все большее предпочтение в комбинированной терапии рецидивирующего папилломатоза гортани отдается иммуномодулирующей терапии, в основном с применением препаратов интерферонов и модуляторов продукции интерферона. Однако по нашим наблюдениям у пациентов с наличием клеточной атипии папиллом и высоким риском малигнизации целесообразно использовать в комбинированном лечении проспидин. Учитывая ограниченный характер патологического процесса и отсутствие токсического эффекта проспидина при местном его применении по нашему мнению предпочтительным является применение проспидина в виде ингаляций. Особенно применение проспидина обосновано у пациентов с неизмененной функцией клеточного иммунитета, при отсутствии лабораторных иммунологических показаний к проведению иммуномодулирующей терапии.

 Литература – 9 ссылок