Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» 11-14 октября 2005, Москва. С. 334-335

Лечение предраковых процессов шейки матки при помощи местного применения цитостатических препаратов

Берлим А.А, Панченко С.Н., Ермолова Н.В., Дубровина С.О., Тодоров С.С.

Ростов-на-Дону

Дисплазия шейки матки (CIN) является самой частой формой морфологического предрака шейки матки (Ш.М.). Средний возраст больных дисплазией составляет 34,5 – 34,7 года, однако в последнее время четко прослеживается тенденция к росту данной патологии у женщин 16 – 18 лет, что связано с ранним началом половой жизни, широким распространением ИППП и, что особенно важно, вирусных поражений, в частности человеческого папилломовируса (HPV) 16,18 серотипов (высокого онкогенного риска). Причастность HPV к онкогенезу и его канцирогенная роль в развитии рака шейки матки (РШМ) не вызывает сомнений (Герберт Пфистер, 2003).  Частота перехода дисплазий в преинвазивные карциномы колеблется от 40 до 60% (В.Н.Прилепская, 2002).

Традиционными  методами лечения диспластических процессов являются физико-хирургические, сопряженные с нарушением морфо-функционального строения органа, что является в дальнейшем причиной таких осложнений, как окклюзия цервикального канала, ИЦН, дистоция шейки матки в родах, рубцовые деформации шейки матки и т.д. Это делает данные методы нежелательными для использования у женщин, не реализовавших свою репродуктивную функцию. В связи с этим актуальна разработка неинвазивных методов лечения диспластических процессов слабой и средней степеней тяжести.

Гибель очага дисплазии при консервативном лечении ликвидирует фактор риска онкозаболевания, а изменение экспрессии PCNA и Bcl-2 сдерживает пролиферацию многослойного плоского эпителия (МПЭ) и удлиняет период формирования плоских кондилом и участков акантоза. Однако возможность повторного развития CIN не исключена и свидетельствует о палиативном характере предлагаемого лечения, хотя тоже самое можно сказать и в отношении любого традиционного органосохраняющего метода лечения дисплазий.

 В данной работе сознательно не рассматривается дисплазия тяжелой степени, поскольку данная патология, являясь C-r in situ, относится к компетенции онкогинекологов.

Цель работы заключается в разработке метода консервативной терапии диспластических процессов средней степени тяжести.

В РНИИАП разработан метод лечения CIN-2 с помощью местного применения мази содержащей цитостатик проспидин. Фармакология: оказывает непосредственное влияние на нуклеиновые кислоты ДНК и РНК, снижает проницаемость цитоплазматической мембраны для внутриклеточного транспорта жизненноважных ионов, органических соединений, тем самым нарушая нормальную жизнедеятельность клетки. Это кажется патогенетически обоснованным в силу того, что любой неопластический процесс характеризуется прежде всего повышенным уровнем клеточного деления (повышенные митотический индекс или усиление пролиферации).

Материалы и методы исследования 60 биоптатов Ш.М. взятые от 30 больных до лечения и через 2 месяца после окончания терапии. У всех больных первоначально был установлен диагноз: диспластический процесс средней степени, подтвержденный гистологически. Гистологические признаки CIN-2 были представлены избыточно-пролиферирующим эпителием Ш.М., среди которого встречались островки атипичного незрелого эпителия с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, увеличением числа и рядности как в эндоцервиксе, так и в цервикальном канале. Важно отметить, что подобные морфологические признаки сочетались с поражение плоского эпителия HPV-инфекцией. В подслизистом слое Ш.М. отмечался ангиоматоз стромы, новообразованные мелкие сосуды, в них обнаруживались признаки эндотелиоза. При иммуногистохимическом исследовании было выявлено достоверное снижение экспрессии Bcl-2 с повышением уровня PCNA  и Ki-67, что свидетельствовало о высокой пролиферативной активности и снижении индекса апоптоза.

Биоптаты после стандартной гистологической обработки и приготовления срезов окрашивались гематоксилином-эозином. Для иммуногистохимического исследования использовался стрептавидин-биотиновый пероксидазный метод с инкубированием срезов с антителами к антигену ядер пролиферирующих клеток PCNA («Дако», Дания, клон PC 210), к антигену ядер пролиферирующих клеток KI-67 («Дако», Дания, клон MIB-1) и антигену ингибитора апоптоза: Bcl-2  («Дако», Дания, клон 124) с соблюдением соответствующих условий.

При гистологическом исследовании биоптатов после проведенной консервативной терапии обнаружено, что многослойный плоский эпителий (МПЭ) сохранен, толщина его чаще близка к норме, стратификация, вертикальная анизоморфность и полярность клеток сохранены, однако он все-таки остается койлоцитарно измененным. Однако всегда выявлялись участки эпителия с измененным соотношением клеток за счет большего количества слоев в промежуточном и поверхностном слое, что сопровождалось формированием в одном случае плоской кондиломы, а в остальных – гиперпаракератозом, что свидетельствует о нарушенном клеточном гомеостазе. Сосуды в эпителиальном пласте отсутствуют, имеются в небольшом количестве или только начинают врастать. На серийных срезах в 4-х случаях встречались мелкие очаги гиперактивности или базальноклеточной гиперплазии и акантотические участки. Однако они имели небольшой размер и отличались низкой экспрессией PCNA и Ki-67, не имели признаков клеточной или ядерной атипии.

Особое внимание привлекли два случая. В одном - отмечалось резкое увеличение митатической активности эпителиоцитов (митотический индекс=2,5‰), однако атипии и полиморфизма ядер и клеток не выявлено, что позволяет нам оценивать это как признак ускоренного роста эпителиальной ткани. В другом случае отмечен очаг CIN 1 ст. с наличием резко гиперхромных ядер с признаками атипии и повышенной экспрессией PCNA и Ki-67, особенно в единичных гигантских ядрах.

В отличие от этих случаев при иммуногистохимическом исследовании прочих биоптатов отмечено достоверное уменьшение экспрессии PCNA и достоверное увеличение экспрессии Bcl-2, что свидетельствует о снижении пролиферативного потенциала и стимуляции апоптоза как реакции на цитотоксическое действие используемого препарата. Указанные изменения сопровождаются сдерживанием пролиферативных процессов в эпителиальной ткани. 

Таким образом, проведенные исследования показали, что очаг CIN-2 после проведенного консервативного лечения не определяется в 100% случаев. Это является основным положительным аргументом в пользу используемого нами метода лечения у женщин репродуктивного возраста. Простота, надежность, эффективность консервативного метода в борьбе с CIN при регулярном кольпоскопическим, цитологическом, а при необходимости и гистологическом контроле эктоцервикса позволяют считать его у лиц репродуктивного периода методом предпочтительным и функционально обоснованным.