История Структура Инструкция Библиография Показания Противопоказания Механизмы действия Форум Где купить
Саркома Капоши у больных после трансплантации почки
(опыт одного центра)
(реферат)

А.В. Ватазин, В.А. Молочков, И.А. Казанцева, Е.О. Щербакова, Е.И. Прокопенко, С.А. Пасов, С.Ю. Гулимова, А.В. Молочков, А.Н. Хлебникова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва
Адрес для переписки: 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2, МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделение хронического гемодиализа и трансплантации почки
Телефоны: (495) 284-57-91, 284-56-86, 284-54-53. Щербакова Евгения Оттовна

   Обобщен опыт многолетнего наблюдения 718 реципиентов почечных трансплантатов (461 мужчин и 257 женщин, в возрасте от 18 до 63 лет), оперированных в отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки МОНИКИ за период с 1983 по 1998 гг. Длительность наблюдения составила в среднем 41,3 мес. Среди злокачественных опухолей, диагностированных за 15-летний период, саркома Капоши (СК) констатирована в 15 случаях. Она оказалась наиболее частой злокачественной опухолью после трансплантации почки (ТП). Проанализированы сроки ее возникновения, клинические особенности и исход заболевания. Достоверной зависимости частоты развития СК от дозы циклоспорина А обнаружить не удалось. Приведены 2 клинических наблюдения: тяжелое течение СК с множественным поражением внутренних органов и случай регрессирования опухоли после снижения доз иммуносупрессии. Подчеркнута важность ранней гистологической диагностики СК.

   В 1872 г. М. Капоши впервые выделил в самостоятельную нозологическую форму и описал пять случаев заболевания, которому дал название «идиопатическая множественная пигментная саркома кожи» [2]. В настоящее время саркома Капоши (СК) в соответствии с классификацией ВОЗ (1980) отнесена к злокачественным опухолям кровеносных сосудов. В Гистологической классификации опухолей мягких тканей 2 пересмотра [30] она занимает место в разделе злокачественных эндотелиальных опухолей кровеносных и лимфатических сосудов. Общеизвестно, что СК наиболее часто обнаруживается у больных СПИДом. Нередко опухоль развивается и у больных, получающих иммуносупрессивную терапию и чаще всего после трансплантации органов [25,28].

Выделяют 4 клинических типа саркомы Капоши [2,14]:
   1. классический (идиопатический);
   2. африканский (эндемический);
   3. СПИД-ассоциированный (эпидемический);
   4. иммуносупрессивный (иммунозависимый).

К развитию СК имеют прямое отношение этиологические факторы, ассоциированные с иммуносупрессией, прежде всего вирусы [1,24]. Начиная с семидесятых годов, этиологию этого заболевания связывали с различными вирусами: Эпштейн-Барра (ЭБВ), цитомегаловирусом (ЦМВ) и его ассоциацией с вирусами Herpes simplex первого и второго типа, а также с вирусом T-клеточного лейкоза человека [2]. Однако в 1994 г. группа зарубежных авторов сообщила о выявлении с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК нового герпес-вируса человека - 8 типа (HHV-8) у больных с различными типами СК [12,22]. Впоследствии в ряде исследований эти данные были подтверждены и дополнены. Так ДНК-последовательности HHV-8 обнаруживались у подавляющего большинства реципиентов ренальных трансплантатов в кожных и висцеральных элементах СК [7,23], но не выявлялись в биоптатах здоровой кожи и в тканях других опухолей [4,10,11]. Более того, если ДНК вируса определялась в ткани СК в разгаре заболевания, то после достижения ремиссии повторные биоптаты тех же участков кожи давали негативную ПЦР [23].

В развитии СК могут играть роль генетические факторы. Показана связь HLA DR5 как с классической, так и с ВИЧ-ассоциированной формой СК [13]. Среди реципиентов почечных трансплантатов с СК HLA A2 встречается достоверно чаще, чем в контрольной популяции [27].

Элементы СК располагаются на коже (рис.1) и на слизистых оболочках в виде розовых, красных, коричневых или пурпурных пятен, бляшек, узелков или опухолей [2]. Ранние проявления обычно представляют собой бледные розовые пятна или бляшки. В 30-50% случаев СК локализуется на голенях и стопах и имеет симметричное распределение, типичное для классической формы СК [16]. Очаги поражения могут располагаться также на верхних конечностях, туловище, лице, реже на коже век, в области мошонки, ушных раковин, слизистой языка, полового члена. Кроме кожи, наиболее часто, поражаются лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути.
 

Рис.1. Саркома Капоши. Характерные опухолевидные темно-пурпуровые образования на коже
Вне зависимости от клинического типа и локализации, гистологическая картина СК характеризуется хаотичным несовершенным ангиогенезом с образованием щелевидных сосудистых пространств, пролиферацией веретенообразных клеток и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками (рис.2). Клинический диагноз СК не всегда прост: имитировать опухоль могут пурпура, гемангиомы, бациллярный ангиоматоз, дерматофибромы, плоский лишай, pityriasis rosea, грибовидный микоз, невусы, меланома, кожная лимфома, вторичный сифилис и генерализованная прогрессирующая телеангиэктазия [17]. Морфологами СК иногда диагностируется как лейомиома, гемангиома, веретеноклеточная меланома, фибросаркома, продуктивное неспецифическое воспаление [1].
 
Рис.2. Гистологический препарат кожного узла СК. Окр. гематоксилин и эозин. Ув. 850. Хаотичный ангиогенез с образованием щелевидных сосудистых пространств. Пролиферация веретенообразных клеток.

Частота СК после трансплантации почки (ТП) составляет от 0,4 до 5,3% [18,27,28]. Риск ее развития у реципиентов в 150-1000 раз выше, чем в общей популяции. Полагают что доза циклоспорина А (ЦсА) коррелирует с риском возникновения СК [21]. В общей популяции СК возникает чаще у мужчин. При иммуносупрессивной форме СК влияние пола несколько сглаживается. В частности возрастает ее частота у женщин, так что отношение мужчины : женщины снижается с 4 : 1 в общей популяции до 2 : 1 среди больных, получающих иммуносупрессию [19]. Нередко (до 40% случаев) у реципиентов ренальных трансплантатов наблюдается агрессивное течение СК с поражением лимфатических узлов и внутренних органов [25]. Средние сроки развития опухоли после трансплантации почки составляют от 6,5 до 21,1 мес. [18,27,28]. Особенностью иммуносупрессивного типа СК является ее полная ремиссия у 24-84% больных при ослаблении или отмене иммуносупрессии и рецидивирование опухоли при ее возобновлении [20,25,29]. Выраженные висцеральные поражения не исключают возможности полной ремиссии [8].
Лечение СК является сложной задачей и зависит от конкретной клинической ситуации. Как только что отмечено, отмена иммуносупрессии при иммуносупрессивном типе СК достаточно эффективна, но нередко приводит к развитию отторжения и потере функции трансплантированного органа [26]. Предпринимаются попытки лечения больных СК, в том числе и реципиентов донорских органов, интроном-А (интерфероном-a-2b) [9,15]. При угрожающем жизни прогрессировании СК применяются цитостатики: винбластин, этопозид, блеомицин, винкристин, доксорубицин [3,13]. Исследования отечественных авторов показали, что одним из самых эффективных цитостатиков при СК является отечественный препарат проспидин [2]. Разработана лимфотропная проспидинотерапия, позволяющая вдвое снизить курсовую дозу препарата [5]. Иногда применяется полихимиотерапия [9] и даже сочетание химио-, лучевой терапии и редукции иммуносупрессии [6].
Целью настоящего ретроспективного исследования был анализ особенностей развития, клинического течения и исхода СК у реципиентов ренальных трансплантатов, наблюдавшихся в нашем центре.

Клиническая характеристика и методы исследования

В отделении хронического гемодиализа и трансплантации почки (ОХГ и ТП) МОНИКИ наблюдались 718 реципиентов почечных трансплантатов, оперированных с января 1983 г. по август 1998 г. Во всех случаях была выполнена трансплантация трупной почки (ТП). Срок функционирования трансплантата составил не менее 6 мес. Средний срок наблюдения после ТП был равен 41,3 мес. (диапазон от 6 до 193 мес.). Среди 718 пациентов мужчин было 461 (64,2%), женщин 257 (35,8%). Возраст больных колебался от 17 до 63 лет, составляя в среднем 36,3 ± 8,3 г. В послеоперационном периоде использовались различные схемы иммуносупрессии: 76 больных получали азатиоприн (Аза) и преднизолон (П) в суточной дозе 1,0 мг/кг; 262 пациента - ЦсА 10 мг/кг и выше (стартовая доза) в сочетании с П 0,5 мг/кг; 216 - ЦсА 4-6 мг/кг, Аза и П 0,5 мг/кг; 164 - ЦсА 2,5-3 мг/кг с кетоконазолом 100 мг/сут, Аза и П 0,5 мг/кг. Кетоконазол (ККз) применялся для повышения и стабилизации концентрации ЦсА в крови. Кризы отторжения трансплантата лечили в/в введением метилпреднизолона в виде пульс-терапии до общей дозы препарата 2,5-3 г. При стероидрезистентных кризах применяли препараты антилимфоцитарных антител - поликлональных (АТГ или антилимфолин) или моноклональных (OKT3).
Больные с изменениями кожи осматривались дерматологом. В обязательном порядке проводилось стандартное клиническое обследование. Выполнялась биопсия кожных поражений с гистологическим исследованием биоптатов. У всех пациентов была исключена ВИЧ-инфекция с помощью определения антител методом иммуноферментного анализа. Кроме того, образцы сывороток 47 реципиентов исследовались в реакции непрямой иммунофлюоресценции (н-ИФ) на наличие антител к антигенам HHV-8. Биоптаты доброкачественных эпителиальных опухолей кожи 6 больных и материал СК, полученный у 1 реципиента, исследовались на наличие ДНК-последовательностей HHV-8 в полимеразной цепной реакции (ПЦР) с праймерами KS330233.
Статистический анализ. Показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, были представлены в виде M ± SD (среднее значение ± стандартное отклонение). Показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и диапазона колебаний. При оценке достоверности различий количественных признаков были использованы: двухвыборочные t-критерии Стьюдента с одинаковыми и разными дисперсиями, однофакторный дисперсионный анализ - для 3 и более выборок. Для оценки достоверности различий качественных признаков использовался c2-критерий.
Результаты и обсуждение
За весь период наблюдения СК выявлена у 15 из 718 (2,09%) наблюдавшихся больных. В нашем исследовании она оказалась наиболее часто встречающейся опухолью: доля больных СК составила 45,4% от всех пациентов со злокачественными новообразованиями (15 из 33). В табл.1 приведены клинические особенности пациентов с развившейся СК.

Таблица 1

Характеристика реципиентов с СК и сроки развития опухоли
Б-е Пол Возр., лет Диагноз Фенотип Иммуно-
супрессия		 Время после начала ГД, мес. Время после ТП, мес. Др. осложнения
1 ж 55 ХГН A1,19 B12,13 DR6,7 3-комп.+ Ккз. 29 23 Рак молочной железы 
2 м 38 Амилоидоз A2,10 B7 3-комп.+ Ккз. 49 43 ЦМВ-инфекция, Язва желудка, гепатит B, кератоакантома
3 м 51 ХГН A2 B15,27 ЦсА 10 + П 0,5 30 24 -
4 ж 43 ХГН - П 1,0 + Аза 161 158 -
5 ж 41 ХГН A9,10 B47 DR7 3-комп.+ кет. 50 5 -
6 м 49 Аномалия мочевой системы A1 B27,37  DR1,8 DQ2,3 3-комп. 33 5 Гепатит B,C,D
7 ж 35 ХГН - ЦсА 10+ П 0,5 27 12 Урологические осложнения
8 ж 37 ХГН - 3-комп. 45 9 Стойкая мочевая инфекция
9 м 22 ХГН A2,10 B7,41 3-комп. 23 18 -
10 м 44 ХГН A28,32 B18,35 3-комп. 19 13 Урологические осложнения, токсический гепатит, стероидный сахарный диабет
11 м 50 ХГН - ЦсА 10 + П 0,5 53 24 Стероидный сахарный диабет
12 м 39 ХГН - 3-комп. 32 31 Язва желудка
13 м 40 Поликистоз почек A1,2 B15,35 3-комп. 57 29 Гепатит B, ЦМВ-инфекция
14 м 51 ХГН - 3-комп. 23 11 Пиелонефрит трансплантата
15 ж 43 ХГН - П 1,0 + Аза 26 13 Мочевая инфекция, Herpes zoster, асептический некроз головки бедра


Из 15 больных у 14 была кожная форма СК, а у 1 реципиента - распространенный процесс с множественным вовлечением внутренних органов. В 14 случаях были поражены нижние конечности. В одном случае начало заболевания проявилось поражением ушной раковины, вслед за чем очаги поражения появились на коже туловища и нижних конечностей.
Среди больных СК было 9 (60%) мужчин и 6 (40%) женщин, что примерно соответствует соотношению, описанному при иммуносупрессивном типе СК [19]. Средний возраст реципиентов с СК составил 42,5 ± 8,2 г. и был значимо выше (p<0,01), чем возраст пациентов без опухолей - 36,1 ± 8,4 г.
СК относится к ранним посттрансплантационным опухолям. Медиана промежутка времени от момента ТП до диагностики СК составила 18 мес. (5-158 мес.), а от начала лечения гемодиализом (ГД) - 32 мес. (19-161 мес.).
Известна связь HLA DR5 и A2 с предрасположенностью к СК [13,27]. К сожалению, антигены DR были определены только у 3 из наших больных, страдавших СК. В их число вошел и больной с висцеральными поражениями. Ни у одного из обследованных пациентов не было выявлено DR5. В то же время у 50% больных СК, у которых фенотип был известен, имелся A2.
У 11 из 15 реципиентов, кроме СК, имелись и другие характерные для посттрансплантационного периода осложнения, а именно, герпес-вирусные инфекции, стойкая мочевая инфекция, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, вирусный и токсический гепатиты, стероидный сахарный диабет. Заслуживает внимания сочетание СК с другими опухолевыми процессами: со стойкой кератоакантомой в одном случае, и раком молочной железы в другом.
Нам не удалось обнаружить связи между частотой развития СК у реципиентов ренальных трансплантатов и дозой ЦсА (табл.2). Возможно, для выявления такой зависимости необходимо увеличение числа наблюдений.

Таблица 2.
Распределение случаев СК в группах реципиентов, выделенных в зависимости от суточной дозы ЦсА (в мг/кг массы тела)

  Без ЦсА ЦсА 2, 5-3 ЦсА 5-6 ЦсА 10
Число больных СК 2 3 7 3
Общее число реципиентов 76 164 216 262
Доля заболевших 2,63% 1,83% 3,24% 1,14%

Один пациент с целью лечения СК получил курс проспидинотерапии в сочетании с последующей редукцией иммуносупрессии. Пяти больным с нормальной функцией трансплантата была снижена доза ЦсА или препарат был отменен; двум пациентам иммуносупрессивная терапия была практически полностью отменена по причине уже резко нарушенной почечной функции и возобновления гемодиализа; одному пациенту произведено хирургическое иссечение узла СК; четыре реципиента не получили лечения, так как после установления диагноза СК выбыли из-под наблюдения; двум больным терапия не проводилась из-за тяжести состояния в связи с сопутствующей патологией.
Из 15 больных СК к настоящему времени 6 выбыли из наблюдения; живы 2 пациента, из которых 1 - с функционирующим трансплантатом и 1 вернулся на гемодиализ; умерло 7 реципиентов (5 - с функционирующим почечным трансплантатом, 2 - после возврата на гемодиализ). Причинами смерти больных были печеночная недостаточность - в 2 случаях; раковая кахексия - в 1 случае (сочетание СК и рака молочной железы); сепсис - в 1 случае; сердечно-сосудистая недостаточность - в 3 случаях.
При выявлении антител к HHV-8 в реакции н-ИФ серопозитивными оказались обе исследованные сыворотки реципиентов с СК. При изучении 45 сывороток пациентов без СК антитела были обнаружены только у 6 больных без какой-либо кожной патологии. Эти больные отнесены к группе повышенного риска развития СК с целью интенсивного наблюдения. У 6 пациентов материал из доброкачественных эпителиальных опухолей кожи (кератоакантома, папилломы, плоские и вульгарные бородавки, себорейный кератоз) исследован методом ПЦР для выявления ДНК HHV-8. Ни в одной из проб не было позитивной ПЦР. В то же время при исследовании биоптата СК выявлены HHV-8-специфические последовательности ДНК.
У реципиентов почечных трансплантатов СК может иметь различное течение, как относительно доброкачественное, так и быстро прогрессирующее, с поражением внутренних органов и неблагоприятным прогнозом.

Заключение

СК является типичной «оппортунистической» опухолью у реципиентов почечных трансплантатов: в нашем исследовании она была выявлена у 2,09% наблюдавшихся больных и оказалась наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью. По нашим данным СК чаще всего поражает нижние конечности. Множественные висцеральные проявления СК развились у одного из 15 реципиентов.
Достоверно чаще СК развивалась у больных старших возрастных групп. Опухоль диагностировалась в среднем через 18 мес. после ТП, при этом сроки выявления СК были вариабельными и колебались от 5 до 158 мес. Нам не удалось выявить достоверной зависимости частоты развития СК от дозы ЦсА.
Важную роль в патогенезе СК играет недавно открытый вирус из семейства герпес-вирусов HHV-8, однако особенности его участия в развитии СК у больных после трансплантации почки требуют дальнейшего изучения.
Иммуносупрессивный тип СК, по-видимому, нельзя считать «безобидным» заболеванием, приносящим лишь косметические неудобства. Прогноз СК у большинства пациентов, получающих иммуносупрессию, при отсутствии лечения достаточно серьезен, поэтому совершенно необходима ранняя диагностика опухоли. Все подозрительные участки кожи должны подвергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием. В ряде случаев по витальным показаниям, несмотря на риск потери трансплантированного органа, приходится значительно ослаблять или даже отменять иммуносупрессию.

Литература

  1. Казанцева И.А. Саркома Капоши: этиология, патогенез, гистогенез, патоморфологическая диагностика. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998; 1: 6-9.
  2. Каламкарян А.А., Акимов В.Г., Казанцева И.А. Саркома Капоши. - Новосибирск: Наука, 1986; 111.
  3. Машкиллейсон А.Л. Лечение кожных и венерических болезней: Руководство для врачей. М., 1990; 503-511.
  4. Молочков А.В. Данные о связи саркомы Капоши с герпесвирусом человека 8-го типа (HHV-8) и разработка патогенетической терапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999; 17 с.
  5. Чилингиров Р.Х., Краснощекова Н.Ю., Молочков А.В. К проблеме совершенствования терапии саркомы Капоши. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998; 1: 12-14.
  6. Aebischer M.C., Zala L.B., Braathen L.R. Kaposi's sarcoma as manifestation of immunosuppression in organ transplant recipients. Dermatology. 1997; 195; 1: 91-92.
  7. Alkan S., Karcher D.S., Ortiz A. et al. Human herpesvirus-8/ Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus in organ transplant patients with immunosuppression. Br. J. Haematol. 1997; 96; 2: 412-414.
  8. Al-Sulaiman M.H., Mousa D.H., Dhar J.M., Al-Khader A.A. Does regressed posttransplantation Kaposi's sarcoma recur following reintroduction of immunosupression. Am. J. Nephrol. 1992; 12; 384-386.
  9. Braun-Falco O. Dermatology. - London, 1991.
  10. Cathomas G., Tamm M., McGandy C.E. et al. Absence of Kaposi's sarcoma-associated human herpes virus 8 in transplantation-related tumors other than Kaposi's sarcoma Transplant. Proc. 1997; 29; 836-837.
  11. Cathomas G., Tamm M., McGandy C.E. et al. Transplantation-associated malignancies: restriction of human herpes virus 8 to Kaposi's sarcoma. Transplantation. 1997; 64; 1: 175-178.
  12. Chang Y., Cesarman E., Pessin M.S. et al. Identification of herpes-like DNA sequence in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science. 1994; 266; 1865-1869.
  13. Cockerell C.J., Friedman-Kien A.E. Cutaneous Oncology, Pathophysiology, Diagnosis and Managment / Ed. S.I. Miller, M.E. Malony. - Malden, 1998; 873-886.
  14. Dalgleish A.G. Kaposi's sarcoma Br. J. Cancer. 1991; 64; 3-6.
  15. Halmos O., Inturri P., Galligioni A. et al. Two cases of Kaposi's sarcoma in renal and liver transplant recipients treated with interferon. Clin. Transplant. 1996; 10; 374-378.
  16. Krigel R.L., Friedman-Kien A.E. Epidemic Kaposi's sarcoma Semin. Oncol. 1990; 17; 350-360.
  17. Lee E.S., Locker J., Nalesnik M. et al. The association of Epstein Barr virus with smooth-muscle tumors occuring after organ transplantation. N. Eng. J. Med. 1995; 332; 19-25.
  18. Lesnoni La Parola I., Masini C., Nanni G. et al. Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients: experience at the Catholic University in Rome, 1988-1996 Dermatology. 1997; 194; 229- 233.
  19. Martin R.W., Hood A.F., Farmer E.R. Kaposi's sarcoma Medicine. 1993; 72; 245-261.
  20. Montagnino G., Bencini P., Tarantino A. et al. Clinical features and course of Kaposi's sarcoma in kidney transplant patients: Report of 13 cases Am. J. Nephrol. 1994; 14; 121-126.
  21. Montagnino G., Lorca E., Tarantino A. et al. Cancer incidence in 854 kidney transplant recipients from a single institution: comparison with normal population and with patients under dialytic treatment Clin. Transplant. 1996; 10; 461-469.
  22. Moore P.S., Chang Y. Detection of herpes-like DNA sequence in Kaposi's sarcoma patients with and without HIV infection N. Eng. J. Med. 1995; 332; 1181-1185.
  23. Moosa M.R., Treurnicht F.K., van Rensburg E.J. et al. Detection and subtyping of human herpesvirus-8 in renal transplant patients before and after remission of Kaposi's sarcoma Transplantation. 1998; 66; 2: 214-218.
  24. Nickoloff B.J., Foreman K.E. Charting a new course through the chaos of KS (Kaposi's sarcoma) Am. J. Pathol. 1996; 148; 1323-1329.
  25. Penn I. Sarcomas in organ allograft recipients. Transplantation. 1995; 60; 12:1485-1491.
  26. Penn I. Kaposi's sarcoma in transplant recipients. Transplantation. 1997; 64; 669-673.
  27. Qunibi W., Akhtar M., Sheth K. et al. Kaposi's sarcoma: the most common tumor after renal transplantation in Saudi Arabia Am. J. Med. 1988; 84; 225-232.
  28. Szende B., Tґoth A., Perner F., Nagy K., Takґacs K. Clinicopathologic aspects of 8 Kaposi's sarcomas among 1009 renal transplant patients Gen-Diagn-Pathol. 1997; 143; 4: 209-213.
  29. Tur E., Brenner S. Treatment of Kaposi's sarcoma Arch. Dermatol. 1996; 132; 327-331.
  30. Weiss S.W. Histological Typing of Soft Tissue Tumors. 2-d Ed. Springer, 1994.
Hosted by uCoz