П Р О С П И Д И Н

Вестник дерматологии и венерологии
№3 1999

И.А. Чистякова, В.А. Самсонов

Тридцать лет применения проспидина в дерматологии

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава России, Москва

Представлены данные о применении отечественного цитостатического препарата проспидина. Тридцатилетний опыт ЦКВИ свидетельствует об эффективности этого препарата при злокачественных лимфомах кожи, саркоме Капоши, тяжелых формах хронической пиодермии, множественных базалиомах. Подчеркивается возможность применения проспидина при лечении больных пожилого и старческого возраста, с отягощенной соматической патологией. Побочных явлений не отмечено.

Ключевые слова: проспидин, злокачественные лимфомы кожи, саркома Капоши, хроническая пиодермия, базалиомы, лечение.

Современная онкология располагает разнообразными препаратами для проведения полихи-миотерапии. Особенность химиотерапевтических средств состоит в том, что в лечебных дозах они оказывают влияние не только на больные, но и на здоровые клетки, чем обусловлены многочисленные побочные эффекты. Поэтому актуальным является разработка препаратов с избирательным действием, обладающих в то же время выраженной активностью и имеющих минимальное побочное действие.

В дерматологии химиотерапия проводится больным злокачественными лимфомами кожи (ЗЛК), саркомой Капоши (СК), множественными базалиомами. ЗЛК представляет группу заболеваний неопластической природы. Количество пациентов, страдающих ЗЛК, увеличивается из года в год. Считаем нужным обратить внимание на их течение. ЗЛК, как правило, возникают в коже и ею ограничиваются, вопрос о поражении внутренних органов остается открытым. Во всяком случае, проведенные в 1970-1975 гг. патологоанатомические исследования пациентов, страдающих ЗЛК и умерших в нашей клинике, не смогли установить метастазирование или поражение внутренних органов. Такого же мнения придерживаются и другие авторы.

Проводимое А.А. Каламкаряном (9) прижизненное исследование костного мозга (трепанобиопсия) свидетельствовало об отсутствии изменения системы кроветворения у больных ЗЛК. Изучение периферической крови этих больных показало лишь закономерное уменьшение количества эритроцитов, лейкоцитов и лимфоцитов по мере прогрессирования заболевания; в далеко зашедших и быстро прогрессирующих случаях наблюдались анемия и резкое ускорение СОЭ.

ЗЛК отличаются многообразием клинических проявлений, на начальных этапах имитируют банальные воспалительные дерматозы (себорейный дерматит, розовый лишай, парапсориаз, красный плоский лишай) и могут исчезнуть самопроизвольно с тем, чтобы возникнуть вновь, часто в новом качестве. Они различаются разной степенью злокачественности и разной длительностью течения. В связи с этим для некоторых ЗЛК, в частности начальных стадий Т-клеточных лимфом (грибовидный микоз), не всегда показана полихимиотерапия, которая применяется у онкологических больных.

В этот период целесообразно назначение кортикостероидов, иммуномодуляторов (интерфероны), преформированных физических факторов (ПУВА-терапия), а также цитостатиков мягкого действия.

СК относятся к неопластическим дерматозам, в гистогенезе которого принимают участие эндотелиоциты и околососудистые недифференцированные клетки, являющиеся полипотентными в отношении опухолевого роста. Установлено, что клиническая картина «классической» СК претерпевает изменения (чаще заболевают лица молодого возраста, а также женщины, имеются асимметричность очагов поражение кожи, слизистых оболочек и половых органов).

Прогресс в лечении ЗЛК и СК наступил с появлением нового цитостатического препарата проспидина, клиническое изучение терапевтической эффективности которого проводилось в ЦКВИ в конце 60-х годов.

Проспидин - (дихлорид)-N, N-g-хлор-b-оксипропил-N, N-диспиротрипиперазин) является производным ди(b-хлорэтил)-амина, синтезирован во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте. После экспериментальных и клинических исследований зарегистрирован в 1970 г., разрешение на применение дано Минздравом СССР в 1976 г. Таким образом, с момента применения этого препарата прошло более 30 лет. Инициаторами его экспериментального и клинического изучения явились В.А. Чернов и А.А. Каламкарян.

В эксперименте на животных В.А. Чернов (15, 16) показал, что проспидин обладает выраженной противоопухолевой активностью в отношении многих штаммов перевивочных опухолей, при парентеральном введении он способен накапливаться в коже. Относительно механизма действия высказано предположение о возможности его прямого взаимодействия с ДНК. Проспидин обладает не только иммуносупрессивным, но и иммуномодулирующим свойствами, о чем свидетельствует его успешное применение при язвенной вегетирующей пиодермии в сочетании с антибиотиками и кортикостероидами, а также у больных с тяжелым атопическим дерматитом.

Под его влиянием возникают изменения субпопуляций Т-лимфоцитов. Увеличивается число CD4+ лимфоцитов, уменьшается число CD8+ лимфоцитов, повышается коэффициент CD4/CD8 (17).

Результаты лечения проспидином больных ЗЛК и СК отражены в монографии А.А. Каламкаряна, его докторской диссертации, а также в ряде других диссертационных работ, выполненных в ЦКВИ в 1973-1995 гг. (1, 2, 4-10, 13, 14). Эти исследования позволили выявить положительные свойства проспидина – широкий спектр терапевтического действия, противоопухолевую активность, тропность к коже.

Тридцатилетний опыт применения проспидина в нашей клинике показал, что препарат в терапевтических дозах не угнетает лейкопоэз, эритропоэз и тромбоцитопоэз, практически не имеет противопоказаний, кроме случаев индивидуальной непереносимости, в то же время он достаточно эффективен. Эффективность проспидина зависит от стадии болезни и ее клинико-морфологического варианта. После окончания курса лечебный эффект улучшения наблюдается еще в течение 2-6 нед (эффект «последействия»). Возможно успешное проведение повторных циклов через 3-6-8мес, при этом не наступает привыкание, а во многих случаях это способствует усилению терапевтической активности.

Как показали работы А.А. Каламкаряна, сроки клинической ремиссии после применения проспидина превышают сроки при применении других цитостатических препаратов. Проспидин используется как в форме монотерапии, так и в сочетании с кортикостероидами, другими цитостатиками (винкристин, винбластин, 6-меркаптопурин, циклофосфан), тигазоном, интерферонами (a-, g-интерфероны, лейкинферон), ПУВА-терапией, рентгенотерапией.

Выбор терапии зависит от характера клинико-морфологического субстрата, степени злокачественности процесса, возраста, состояния внутренних органов, сопутствующих заболеваний.

Монотерапия проспидином проводится больным СК хронического течения, классической формой грибовидного микоза (в основном в 1-2 стадиях), пойкилодермической лимфомой кожи, в других случаях применяются указанные выше комбинации.

Лечение проспидином базалиом проводилось в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. В. Владимирского. М.Г. Коган (11) применял его в курсовой дозе от 2 до 3,5 г в сочетании с местной криодеструкцией. Из 106 больных у 103 (97,2%) констатировано клиническое выздоровление. Как при ЗЛК и СК, при базалиомах нередко требуется курсовое применение проспидина (до 3 курсов), в том числе в случаях рецидивов.

Проспидин назначается для лечения тяжелых форм хронической пиодермии – язвенных, вегетирующих, фистулезно-свищевых - как иммунокорригирущее средство в комплексе с антибиотиками, кортикостероидами, иммунными препаратами (иммуноглобулины, антистафилококковый плацентарный и стафилококковый анатоксин, стафилококковая вакцина). Основанием для этого назначения явилось обнаружение влияния проспидина на теофиллинчувствительные Т-лимфоциты, наличие иммунного дисбаланса у этой группы больных (3, 12).

Кроме того, проспидин был применен нами в лечении 6 больных гистиоцитозом X, из них у 4 были язвенные поражения кожи (в области гениталий, заднепроходного отверстия). Доза проспидина составляла 2,5 – 3,0 г на курс лечения, который комбинировался с назначением преднизолона по 30мг/сут. Под влиянием комплексного лечения язвенные дефекты эпителизировались, чего не удавалось достигнуть при монотерапии преднизолоном. У 2 из наблюдавшихся больных пришлось провести по 4-6 курсов лечения, каждый из которых был эффективным, так как достигнутое клиническое выздоровление через 6-12 мес сменялось рецидивированием процесса.

Таким образом, тридцатилетний опыт применения проспидина в ЦКВИ позволяет констатировать следующие его свойства: противоопухолевую активность, широкий спектр терапевтического действия, тропность к коже, отсутствие влияния на гемопоэз, практическое отсутствие противопоказаний к применению (кроме редких случаев непереносимости), возможность проведения повторных курсов, в том числе амбулаторно, эффект последействия, минимум осложнений.

Проспидин производится НПО «Биомед» (г. Пермь). С нашей точки зрения, это уникальный препарат, конкурентоспособный для применения за рубежом. Многие зарубежные дерматологи, посетившие нашу клинику, проявили к нему большой интерес и хотели бы иметь его в своем распоряжении.

Литература

1. Аверина Л.В. Применение гаммаферона в терапии больных грибовидным микозом на основании изучения патогенетического значения цитокинов: Автореф. дис…канд. мед.наук. М1995.

2. Ахтямов С.Н. Сравнительное изучение эффективности химио- и ПУВА-терапии у больных грибовидным микозом: Автореф. дис… канд.мед.наук. М 1988.

3. Балтабаев М.А. Клинико-иммунологические особенности и терапия больных язвенными формами хронической пиодермии: Автореф. дис… канд.мед.наук. М 1987.

4. Басшибаева К.К. Материалы к клинике, патогенезу и терапии больных некоторыми формами ретикулодермии: Автореф. дис… канд.мед.наук. М 1971.

5. Горшкова Н.И. Клинико-иммунологическая характеристика больных саркомой Капоши в процессе иммунокорригирующей терапии: Автореф. дис… канд.мед.наук. М1989.

6. Какезай И.А. Система цитокинов (ИЛ-1,2. ФНО) и гаммаферон в комплексном лечении больных саркомой Капоши: Автореф. дис… канд.мед.наук. М 1995.

7. Каламкарян А.А. Клиническая оценка различных методов лечения ангиоретикулеза Капоши. Вестн дерматол 1971; 3; 8-15.

8.Каламкарян А.А. Отечественный цитостатический препарат проспидин в терапии злокачественных ретикологемобластозов. Вестн дерматол 1978; 6; 3-8.

9. Каламкарян А.А. Клиника и терапия ретикулезов кожи. Ереван: Айстан 1983.

10. Керимов С.Г. Клиника морфологические особенности и лечение саркомы Капоши спиробрамином в сочетании с винскристином и проспидином: Автореф. дис… канд.мед.наук. М1985.

11. Коган. М.Г. Совершенствование методов лечения множественных базалиом кожи на основании изучения их иммуноморфологических особенностей: Автореф. дис… канд.мед.наук. М 1984.

12. Масюкова С.А. Хроническая пиодермия патогенетическое изучения структорно-функциональных изменений иммунокомпетентных клеток, иммунного статуса и новые методы иммунокорригирующей терапии: Автореф., дис… д-ра мед наук. М 1993.

13. Мухамедов Н.М. Динамика клинических, гистоморфологических и гистохимических изменений первичного ретикулеза и ретикулосаркоматоза кожи под влиянием лечением проспидином, фотрином и фопурином: Автореф. дис… канд.мед.наук. М 1973.

14. Фараджев З.Г. Лимфопролиферативные заболевания кожи и саркома Капоши: Автореф., дис… д-ра мед наук. М 1990.

15.Чернов В.А. Изучение противоопухолевых и токсических свойств проспидина в эксперименте. В кн.: Проспидин – новое противоопухолевое средство. М 1973; 23 – 31.

16. Чернов В.А. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике. М: Медицина 1982.

17. Шапошников О.К., Милявская Т.А. Лечение антиоретикулеза Капоши проспидином. В кн.: Проспидин – новое противоопухолевое средство. М 1973; 144-146.