АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ, Свердловск, 1982, Черноголовка 1982, материалы совещания, стр. 122 - 124

ИЗУЧЕНИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ ЛИМФОСАРКОМЫ ПЛИССА

И САРКОМЫ 45 КРЫС К ПРОСПИДИНУ

К. Д. РАХИМОВ, С. М. ВЕРМЕНИЧЕВ, О. К. КАБИЕВ, В. А. ЧЕРНОВ

(Научно-исследовательский институт онкологии и радиологии МЗ КазССР, Алма-Ата)

Среди веществ, которые при значительной противоопухолевой активности малотоксичны и не подавляют систему кроветворения, интерес представляет проспидин [I]. Не исключена возможность возникновенияустойчивости опухолей к данному препарату. Этому вопросу в условиях эксперимента посвящена настоящая работа.

Работа выполнена на перевиваемой саркоме 45 (высокочувствительная к проспидину опухоль [2] и лимфосаркоме Плисса (естественно устойчивая к соединениям алкилирующего ряда) [З]. Исследования проводили на белых беспородных крысах весом 100—140 г по общепринятым методикам [4, 5]. Проспидин вводили ежедневно внутрибрюшинно в течение 10 дней в различных дозах — от минимально терапевтических (75 и 100 .мг/кг) до максимально переносимых (125) и больших (150) [2]. Препарат обладает значительной противоопухолевой активностью в отношении исходного штамма саркомы 45 в большом интервале доз (81 — 94% торможения, Р<0,01—0,001), что указывает на широту терапевтического действия. На рост исходного штамма лимфосаркомы Плиса проспидин в дозе 125 мг/кг оказывал меньшее ингибирующее влияние (69%, Р<0,05). При снижении дозы до 75 мг/кг уменьшается и противоопухолевая активность (до 44%, Р<0,05). В дозе, превышающей МПД (150 мг/кг), величина процента торможения роста обоих опухолевых штаммов находится в пределах эффекта, полученного в дозе 125 мг/кг.

При изучении условий возникновения резистентности данных опухолей к проспидину показано, что препарат в дозе 75 мг/кг ингибировал рост саркомы 45 на 81 — 72% (Р<0,05 — 0,01) в течение первых семи генераций. Устойчивость к нему начала возникать с 12 — 13-го пассажа (34 — 38%, Р<0,05), а с 15-й по 26-ю генерацию отмечено отсутствие противоопухолевого действия, что указывает на сохранение резистентности саркомы 45 к проспидину. Чувствительность данного штамма к препарату в дозе 100 мг/кг снижается начиная с 16 — 17-й генерации (39 — 27%, Р<,0,05). В последующих пассажах (с 18-го по 26-й) устойчивость опухоли к проспидину была стабильной. При введении препарата в дозе 125 мг/кг резистентность возникает в более поздний период — с 22 — 23-й генерации. Ингибирующее действие при этом снизилось с 94 до 31% (Р<0,05) в 20-й генерации; в 21 — 26-м пассажах — отсутствие эффекта. Резистентность лимфосаркомы Плисса к проспидину в МПД (125 мг/кг} выявляется с 17 — 18-й генерации. Эффективность препарата падала с 69 (Р< 0,05) до 10—15% (Р>0,1). Небольшое противоопухолевое действие проспидина в меньших дозах 100 и 75 мг/кг снижалось значительно быстрее: на 10—11-й и 6—7-й генерациях соответственно. Как видно, резистентность к проспидину у обоих опухолевых штаммов возникает быстрее при применении меньшей дозы. При этом устойчивость у саркомы 45, как более чувствительной к проспидину в разных дозах, возникает медленнее, чем у лимфосаркомы Плисса. Это, вероятно, обусловлено их различным гистогенезом.

Проспидин в различных дозах (75, 100, 125, 150 мг/кг и выше) не оказывает какого-либо противоопухолевого действия на лекарственно устойчивые варианты обеих опухолей. Следует отметить, что проспидин в дозе, превышающей МПД, вызывает гибель от 30 до 50% крыс с исходной опухолью. Животные с устойчивым вариантом опухоли переносят препарат в этой дозе без гибели. Это, по-видимому, можно связать со своеобразными изменениями метаболизма в организме, при которых длительно применяемые соединения становятся постоянными участниками тканевого обмена, если учесть единство механизмов иммунитета и привыкания к лекарственным веществам [7, 8].

С изменением чувствительности обеих изученных опухолей к проспидину меняются и некоторые их биологические свойства. Резистентные варианты растут значительно медленнее, чем исходная опухоль. Это обусловлено увеличением латентного периода в резистентных вариантах: от 7 — 8-х до 15 — 18-х суток для саркомы 45 и от 5 — 6-х до 8 — 9-х суток для лимфосаркомы Плисса. После выхода из латентного периода темпы роста опухолей, как исходных, так и устойчивых вариантов выравниваются. Процент прививаемости у обоих резистентных к проспидину подштаммов ниже, чем у исходных опухолей (70 — 75 у саркомы 45 и 85 — 90% у лимфосаркомы Плисса против 100% в случае исходных штаммов). Индуцированная под воздействием проспидина устойчивость обоих опухолевых: штаммов крыс была стабильной и сохранялась при лечении в течении 8 — 20 (в случае лимфосаркомы Плисса) и 4 — 11 пассажей (в случае саркомы 45).

Поддерживание и биологическое изучение полученных в условиях наших экспериментов, устойчивых к проспидину (в дозах 75, 100 и 125 мг/кг) подштаммов лимфосаркомы Плисса и саркомы 45 в настоящее время продолжается с целью поиска путей преодоления лекарственной резистентности.

ЛИТЕРАТУРА

1. «Проспидин — новое противоопухолевое средство». Сборник трудов ВНИХФИ, Под ред. В. А. Чернова. М., 1973, вып. III, стр. 233.

2. В. А. Чернов, Ю. А. Соркина, С. М. Минакова. «Проспидин — новое противоопухолевое средство. Сборник трудов ВНИХФИ. М., 1973, вып. III, стр. 23—30.

3. З. П. Софьина. Автореферат диссертации. М., 1976

4. Л. Ф. Шарликова. Автореферат диссертации. М., 1958

5. С. А. Гончарова, В. А. Шевцова, Н. П. Коновалова. В сб.: «Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей». Материалы Всесоюзного совещания. Черноголовка, 1980, I, стр. 234—237

6. Д. Сепетлиев. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. М., «Медицина», 1968, стр. 413

7. J. Ferrer, E. Mihich. Prevention of therapeutically induced regression of Sarcoma 180 by immunologie enhancement. “Cancer Res.”, 1968, 28, р. 245.

8. Е. В. Монцевичюте-Эрингене. Изменения иммунобиологических свойствопухолей под влиянием алкилирующих препаратов. М., 1975, стр. 113.